Çeşitli kanserlerin tedavisi için her geçen gün etkili yeni ilaçları duyuyoruz, hatta son yıllarda bu yeni ilaçların kombinasyonlarını deneyen umut verici klinik araştırma sonuçları da yayımlanmaya başlandı. Meme kanseri tedavisine son 5 yılda 2 yeni ilaç sınıfı girmişti: PARP baskılayıcı ilaçlar ve immünoterapiler.

DNA tamir enzimlerinden biri olan PARP’ın baskılanmasının, bir başka DNA tamir mekanizması olan BRCA’ların mutasyonlu olduğu kişilerde oldukça etkili anti-kanser sonuçlar doğurduğunu biliyoruz. Bu bulgudan yola çıkarak geliştirilen PARP inhibitörü / baskılayıcı ilaçlar şimdiye kadar over, prostat, meme ve pankreas kanserinde ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayı almıştır. Meme kanseri için ilk olarak Ocak 2018’de bir PARP inhibitörü olan olaparib, daha sonra ise Ekim 2018’de talazoparib, germline (kalıtsal) BRCA-mutasyonlu ileri evre hastalarda kullanılmak üzere FDA onayı almıştı.

Meme kanserinde immünoterapilere gelince; Mart 2019’da atezolizumab adlı immünoterapi, PD-L1 pozitif üçlü negatif meme kanserinde kemoterapi ile birlikte kullanılmak üzere FDA onayı almıştı. Ayrıca, hormon pozitif ve HER2 negatif erken evre meme kanserlerinin neoadjuvan (ameliyat öncesi küçültücü) tedavisine bir başka immünoterapi olan pembrolizumabın eklenmesinin patolojik tam yanıt oranlarını belirgin bir şekilde arttırdığını fakat henüz FDA onayı almadığını biliyoruz.

Hal böyle iken, belli meme kanserlerinde etkili gözüken bu iki ilaç sınıfının kombine edilmesi fikri doğmuştur. Bu amaçla Dr. Susan M. Domchek ve meslektaşları tarafından The Lancet Oncology'de bildirilen bir faz I / II basket tarzı klinik araştırmada, olaparib ve durvalumab kombinasyonunun, germline BRCA mutasyonlu, HER2 negatif metastatik meme kanserli bir hasta grubunda atkivite gösterdiğini gördük.

MEDIOLA çalışması

Bu uluslararası çalışmada, Haziran 2016 ile Mayıs 2017 arasında kaydedilen 34 hasta, 4 hafta boyunca günde iki kez 300 mg olaparib ve ardından hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez yan etki gelişene kadar 4 haftada bir serum yoluyla 1.5 gr durvalumab ve günde iki kez 300 mg olaparib kombinasyonu aldı. Hastalar, metastatik meme kanseri için daha önce iki basamaktan fazla kemoterapi almamıştı. Çalışmanın birincil sonlanım noktaları güvenlik / tolere edilebilirlik ve 12 haftalık hastalık kontrol oranıydı.

Tedavinin etkililiği

  • 12. haftada hastalık kontrol oranı %80,0 idi.
  • Hastaların %63,3'ünde objektif yanıt gözlendi.

12. haftada, 30 değerlendirilebilir hastanın 24'ünde (% 80.0) hastalık kontrolü sağlandı. 1 hastada tam yanıt dahil 19 hastada (% 63.3) objektif yanıt gözlendi ve ilave 5 hastada (% 17) 11 hafta stabil hastalık gözlendi. 28. haftada hastalık kontrol oranı % 50.0 idi.

Ortanca yanıt süresi 9,2 aydı. Ortalama 6,7 aylık takip süresinde, ortanca progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım 8.2 aydı. Ortanca 19,8 aylık takip süresinde ortanca genel sağkalım 21,5 aydı.

Yan etkiler

Derece 3 advers olaylar (ciddi yan etkiler) 11 hastada (% 32) meydana geldi, en yaygın olanı anemi (%12), nötropeni (%9) ve pankreatit (%6) idi. Dört hastada (%12) toplam altı ciddi yan etki meydana geldi ve bunlar anemi, hemoliz, hiperkalsemi, dispne, pankreatit ve hidronefrozdan oluşuyordu. Olaparib dozunda azaltma, yan etkilere bağlı olarak altı hastada (%18) meydana geldi. Olumsuz olaylar, anemi, artralji ve nefes darlığından oluşan nedenlerle üç hastada tedavinin kesilmesine yol açtı. Tedaviye bağlı ölüm bildirilmedi.

Sonuç

BRCA mutant meme kanserinde olaparibin etkili olduğunu biliyorduk; bu çalışmada ise olaparibe durvalumab eklenmesinin, daha önce çoklu basamak tedavi almış hastalarda bile tedavi etkinliğini belirgin bir şekilde arttırabileceğini düşündüren umut verici sonuçlar gördük. Her ne kadar ciddi yan etki her 3 hastadan birinde gözlense bile, yan etkilere bağlı yaşam kaybı bildirilmemesi, bu kombinasyona bağlı istenmeyen olayların yönetilebileceğini düşündürmektedir. PARP inhibitörü ve immünoterapi kombinasyonun germline BRCA mutant ileri evre meme kanserinde etkinliğinin kanıtlanması için hasta alımının rastgele yapıldığı daha geniş kapsamlı bir faz-III çalışmaya ihtiyaç vardır.