Что такое Bavencio (авелумаб)? История одобрений FDA и ситуация в Турции
| Действующее вещество | Авелумаб |
| Торговое название | Bavencio |
| Класс | Человеческое моноклональное антитело IgG1, ингибитор PD-L1 |
| Категория | Ингибитор иммунных контрольных точек, иммунотерапия |
| Способ введения | Внутривенная (IV) инфузия |
| Частота введения | Раз в 14 дней (раз в 2 недели), фиксированная доза 800 мг |
| Виды рака, при которых препарат одобрен | Карцинома из клеток Меркеля · Уротелиальная карцинома (мочевого пузыря/мочевыводящих путей; поддерживающая терапия 1-й линии) · Почечно-клеточная карцинома (с акситинибом, 1-я линия) |
| Одобрен FDA | Да — первое одобрение 23 марта 2017 года; всего четыре отдельных этапа одобрения |
| Одобрен EMA/в Европе | Да — с сентября 2017 года, по показаниям, последовавшим за одобрениями FDA |
| Препараты, с которыми часто используется | Акситиниб (Inlyta) — только при почечно-клеточной карциноме |
| Производитель | EMD Serono / Pfizer (в мире) — Merck İlaç (дистрибьютор в Турции) |
| Регистрация Министерства здравоохранения Турции | ЕСТЬ — 18.08.2019 |
| Возмещение SGK | ЧАСТИЧНОЕ — только при поддерживающей терапии уротелиальной карциномы и карциноме из клеток Меркеля; при почечно-клеточной карциноме (+акситиниб) в доступных для проверки источниках возмещение пока не подтверждается (см. раздел 8) |
| Период полувыведения | Около 6 дней |
Авелумаб, в отличие от других ингибиторов контрольных точек, блокирующих путь PD-L1/PD-1, сочетает в одной молекуле «снятие тормоза» и прямое привлечение иммунных клеток к опухоли (ADCC). Это ингибитор PD-L1. Получив одобрение при карциноме из клеток Меркеля в 2017 году, он стал первой иммунотерапией этого редкого вида рака; затем занял свое место при уротелиальной и почечно-клеточной карциноме.
В этой монографии мы подробно рассматриваем механизм действия препарата, клинические данные, лежащие в основе трех отдельных одобрений FDA, — выигрыш в выживаемости при поддерживающей терапии в JAVELIN Bladder 100 и тот факт, что в окончательном анализе JAVELIN Renal 101 общая выживаемость не достигла статистической значимости — а также актуальную ситуацию с регистрацией, возмещением и ценой в Турции.
PD-L1— молекула на поверхности опухолевых и некоторых иммунных клеток, которая, связываясь с рецептором PD-1 на T-клетках, «заглушает» их. Опухоли используют этот механизм, чтобы скрываться от иммунной системы.
Авелумаб — человеческое антитело IgG1, которое связывается с PD-L1 и блокирует взаимодействия PD-L1–PD-1 и PD-L1–B7.1 — это позволяет восстановить T-клеточный иммунный ответ, активировать T-клетки и их размножение. В отличие от других антител контрольных точек PD-L1/PD-1, благодаря структуре IgG1 он может также вызывать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) — то есть направлять иммунные клетки непосредственно к помеченной опухолевой клетке.
| Дата | Содержание одобрения | Основание |
|---|---|---|
| 23 марта 2017 года | Метастатическая карцинома из клеток Меркеля — при этом редком и агрессивном раке кожи первое лечение, одобренное FDA. | JAVELIN Merkel 200 |
| 9 мая 2017 года | После прогрессирования во время/после химиотерапии на основе платины либо в течение 12 месяцев после адъювантной/неоадъювантной платиносодержащей терапии при местно-распространенной или метастатической уротелиальная карцинома. | Ускоренное одобрение |
| 14 мая 2019 года | В сочетании с акситинибом— первая линия при поздней стадии почечно-клеточной карциномы. | JAVELIN Renal 101 |
| 30 июня 2020 года | При местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциноме — поддерживающая терапия пациентов без прогрессирования после платиносодержащей химиотерапии первой линии. | JAVELIN Bladder 100 |
В одногрупповом исследовании JAVELIN Merkel 200 авелумаб изучали у 88 пациентов с метастатической карциномой из клеток Меркеля, прогрессировавшей после химиотерапии. Через два года наблюдения частота объективного ответа составила 33% (95% ДИ 23,3-43,8), частота полного ответа — 11,4%. Среди ответивших на лечение у 19/29 ответ сохранялся, у 12 пациентов длительность ответа превысила 2 года — это подтверждает характерный для иммунотерапии стойкий ответ.
- Это одногрупповое исследование фазы 2 — контрольной группы нет. Ускоренное одобрение в 2017 году основывалось на том, что тогда при этом заболевании не существовало ни одного одобренного метода лечения.
- Общая выживаемость через 2 года — 36%; хотя в подгруппе пациентов со стойким ответом результаты гораздо лучше, в общей популяции прогноз заболевания остается серьезным.
У пациентов с уротелиальной карциномой без прогрессирования после химиотерапии на основе платины поддерживающую терапию авелумабом + наилучшую поддерживающую помощь сравнивали только с наилучшей поддерживающей помощью. В первоначальном анализе (срез данных в октябре 2019 года) медиана общей выживаемости составила 21,4 месяца против 14,3 месяца (HR 0,69).
В обновлении с более длительным наблюдением (срез данных в июне 2021 года) различие сохранялось: медиана общей выживаемости — 23,8 месяца против 15,0 месяца (HR 0,76); выживаемость через 3 года — 49,8% против 38,4%. Выживаемость без прогрессирования составила 5,5 против 2,1 месяца.
В контрольной группе только 11,4% пациентов впоследствии получили ингибитор PD-1/PD-L1, тогда как в группе авелумаба эта доля была намного ниже, поскольку пациенты уже получали лечение. В контрольной группе 53% пациентов перешли на другое лечение в последующих линиях. Это подтверждает, что сам ранний старт может быть источником пользы поддерживающей стратегии; но при интерпретации сравнения следует учитывать и возможный вклад различий последующей терапии.
В JAVELIN Renal 101 при почечно-клеточной карциноме поздней стадии сочетание авелумаба с акситинибом в первой линии сравнивали с сунитинибом. Исследование достигло одной из заранее заданных первичных конечных точек — выживаемости без прогрессирования (PFS), что послужило основанием одобрения FDA в 2019 году.
Однако окончательный анализ с отсечкой данных в августе 2023 года, при медиане наблюдения 73,7 месяца, показывает иную картину общей выживаемости (OS): в анализе OS комбинация авелумаб + акситиниб по сравнению с сунитинибом оказалась численно лучше, но различие не достигло статистической значимости. Медиана общей выживаемости в PD-L1-положительной подгруппе составила 43,2 месяца против 36,2 месяца. — согласно опубликованным данным.
- Выигрыш в PFS — действительное официальное основание одобрения FDA — в этом нет неопределенности.
- Однако окончательный анализ общей выживаемости после ~6 лет (73,7 месяца) наблюдения не достиг статистической значимости. Хотя сообщалось о численной тенденции в пользу авелумаба + акситиниба, это не означает «доказанного преимущества в выживаемости».
- Вывод: JAVELIN Renal 101 — исследование с положительным результатом по выживаемости без прогрессирования, но не по окончательному анализу общей выживаемости. Это различие следует ясно обозначать при обсуждении лечения с пациентом и врачом — особенно при выборе между авелумабом + акситинибом и другими комбинациями первой линии (например, ниволумаб + кабозантиниб, пембролизумаб + акситиниб).
Среди описанных механизмов — повышение экспрессии/активности других путей иммунных контрольных точек (TIGIT, TIM3, LAG3); усиление других механизмов ухода от иммунного ответа; усиленная инфильтрация микроокружения опухоли такими иммуносупрессивными популяциями, как Treg-клетки, супрессорные клетки миелоидного происхождения и M2-макрофаги, а также высвобождение в микроокружении опухоли различных цитокинов, хемокинов и метаболитов, таких как CSF-1, метаболиты триптофана, TGF-β и аденозин.
- Утомляемость и астения — наиболее часто описываемые общие побочные эффекты.
- Реакции, связанные с инфузией, — требуют особого внимания при первых 4 инфузиях.
- Пищеварительная система: Тошнота, рвота, снижение аппетита; колит, сопровождающийся диареей и болью в животе.
- Опорно-двигательный аппарат: Артралгия, олигоартрит, полиартрит, теносиновит, ревматическая полимиалгия и миалгии.
- Эндокринопатии: Включая гипофизит, нарушения щитовидной железы, надпочечниковую недостаточность и диабет.
- Неврологические побочные эффекты: Нейропатия, миозит; редко — миастения гравис, синдром Гийена — Барре или менингоэнцефалит.
- Кожа: Сыпь и зуд.
- Дыхательная система: Одышка и кашель.
- Печень: Побочные эффекты со стороны печени с повышением АСТ, АЛТ и сывороточного билирубина.
- Показатели крови: Анемия, тромбоцитопения, лимфопения и нейтропения.
- Поджелудочная железа: Повышение сывороточных уровней липазы и амилазы.
- Иммуноопосредованные побочные эффекты могут затрагивать любую систему органов. Наиболее распространены пневмонит, гепатит, колит, гипофизит, панкреатит, неврологические нарушения, а также дисфункция надпочечников и щитовидной железы.
- Премедикация для профилактики инфузионных реакций: Перед первыми 4 инфузиями пациентам следует проводить премедикацию антигистаминным препаратом и ацетаминофеном. При легких/умеренных реакциях скорость инфузии снижают или инфузию прерывают; при тяжелых/угрожающих жизни реакциях инфузию прекращают окончательно.
- Эндокринное наблюдение: До начала и во время лечения следует регулярно контролировать функцию щитовидной железы и надпочечников. Также необходимо наблюдение за признаками гипергликемии и диабета.
- Нарушение функции печени/почек: При легком или умеренном нарушении функции печени или почек коррекция дозы не требуется. Авелумаб не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
- Беременность и репродуктивная функция: Исходя из механизма действия, препарат может причинить вред плоду; женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется эффективная контрацепция во время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы. В период грудного вскармливания препарат применять не следует.
- Лекарственные взаимодействия: К настоящему времени хорошо охарактеризованных лекарственных взаимодействий не описано.
Путь введения: Внутривенная (IV) инфузия. Рекомендуемая доза при раке мочевого пузыря, карциноме из клеток Меркеля и раке почки — фиксированная доза 800 мг раз в 14 дней (без расчета по массе тела). Решение о дозе и схеме принимает исключительно лечащая онкологическая команда; в этой монографии сведения о коррекции дозы не приводятся.
Распределение: Средний объем распределения в организме — 4,72 л; равновесные уровни достигаются через 4-6 недель.
Метаболизм и период полувыведения: Основной путь элиминации — протеолитическое расщепление. Терминальный период полувыведения составляет около 6 дней.
Регистрация: Bavencio зарегистрирован Министерством здравоохранения Турецкой Республики 18.08.2019 по трем показаниям: метастатическая карцинома из клеток Меркеля (монотерапия); поддерживающая терапия после платиносодержащей химиотерапии 1-й линии при PD-L1-положительной уротелиальной карциноме (монотерапия); комбинация с акситинибом в 1-й линии при PD-L1-положительном светлоклеточном раке почки.
Возмещение стоимости: SGK включило в систему возмещения поддерживающую терапию уротелиальной карциномы (монотерапия до прогрессирования после не менее 4 курсов платиносодержащей химиотерапии, при PD-L1-положительном статусе, отсутствии прогрессирования и начале не позднее 10 недель после последней дозы химиотерапии) и карциному из клеток Меркеля (монотерапия до прогрессирования у пациентов с прогрессированием после химиотерапии).
Для показания «почечно-клеточный рак (+акситиниб)»: На дату подготовки статьи в проверяемых источниках нет однозначного подтверждения включения этой комбинации в систему возмещения SGK — регистрация не означает возмещения стоимости. Перед выпиской рецепта актуальный список SUT/EK-4 необходимо проверить в аптеке или по источникам SGK; со временем ситуация может измениться.
По состоянию на август 2026 года цена 1 флакона Bavencio 200 мг/10 мл указана как 24428,41 ₺. Для стандартной дозы 800 мг необходимы 4 флакона — это соответствует приблизительно 97713,64 ₺ за одну инфузию (при схеме лечения с повторением раз в 14 дней). Эти цифры могут обновляться со временем; актуальную цену следует уточнять в аптеке или по спискам цен на лекарства.
Кому предназначен этот препарат? Есть три отдельных одобренных применения: метастатическая карцинома из клеток Меркеля, поддерживающая терапия при PD-L1-положительной уротелиальной карциноме и первая линия совместно с акситинибом при PD-L1-положительном светлоклеточном раке почки. Для правильного применения тест на PD-L1 должен быть выполнен при показаниях, связанных с уротелиальным раком и раком почки.
Чего можно ожидать? Выигрыш в выживаемости при поддерживающей терапии уротелиальной карциномы хорошо документирован. При раке почки задержка прогрессирования доказана, однако статистически еще не доказано увеличение продолжительности жизни в долгосрочной перспективе — это различие полезно учитывать при разговоре с онкологом.
На что обращать внимание? Иммуноопосредованные побочные эффекты могут затрагивать любой орган — сообщайте онкологической команде о новых симптомах, таких как кашель/одышка, желтуха, диарея, сильная жажда/частое мочеиспускание, мышечные и суставные боли или необычная утомляемость. Следует также сообщать о реакциях во время или после инфузии — лихорадке, ознобе, зуде.
Одобрение авелумаба при трех разных видах рака (карцинома из клеток Меркеля, уротелиальная карцинома, почечно-клеточный рак) показывает широкие возможности применения ингибирования PD-L1. Способность запускать ADCC благодаря структуре IgG1 отличает его по механизму действия от других представителей класса — однако пока неясно, дает ли это различие дополнительный ощутимый вклад в клинические результаты.
JAVELIN Merkel 200: Одногрупповое исследование, ORR 33%, полный ответ 11,4%; большинство ответов длительные. JAVELIN Bladder 100: Убедительный выигрыш в OS при поддерживающей терапии — HR 0,69 (первый анализ), HR 0,76 при длительном наблюдении; 3-летняя выживаемость 49,8% против 38,4%. JAVELIN Renal 101: Выигрыш в PFS — официальное основание одобрения FDA; в окончательном анализе при ~74 месяцах наблюдения OS численно в пользу комбинации, но различие не достигло статистической значимости (43,2 против 36,2 месяца в подгруппе PD-L1+).
Данные по карциноме из клеток Меркеля получены в исследовании с одной группой и без сравнения — небольшая группа пациентов (n=88), сохраняется неопределенность точной величины эффекта. При раке почки окончательный анализ OS не достиг значимости; это делает спорным место комбинации с акситинибом относительно других вариантов первой линии (например, комбинаций ниволумаб+кабозантиниб, пембролизумаб+акситиниб, для которых преимущество в OS показано более ясно). Часть различия в выживаемости в данных по уротелиальной поддерживающей терапии может быть связана с низкой частотой последующего лечения в контрольной группе. Еще одно важное ограничение, характерное для Турции: не удалось подтвердить статус возмещения SGK по показанию «рак почки».
Каждого пациента с уротелиальной карциномой, ответившего на платиносодержащую химиотерапию без прогрессирования, следует оценить на возможность поддерживающей терапии авелумабом — это показание с наиболее убедительно продемонстрированным выигрышем в PFS/OS. При выборе первой линии при раке почки пациенту следует сообщить о различии данных OS между авелумабом + акситинибом и другими комбинациями. Тест на PD-L1 — предварительное условие решения о лечении при уротелиальном раке и раке почки. Перед выпиской рецепта по показанию «рак почки» в Турции рекомендуется подтвердить актуальный статус возмещения по источникам SGK/SUT.
До сих пор неясно, дает ли механизм ADCC по сравнению с другими антителами, осуществляющими исключительно блокаду PD-1/PD-L1, реальное клиническое преимущество. Не выяснено, почему OS при раке почки не достигла значимости: из-за перекрестного перехода, последующих методов лечения или реального различия эффективности? Будет ли проведено рандомизированное сравнительное исследование при карциноме из клеток Меркеля? И практический вопрос для Турции: когда прояснится процесс возмещения SGK по показанию «рак почки»?
- Этот документ не содержит сведений о дозах и не рекомендует никаких схем лечения.
- Окончательный анализ OS в JAVELIN Renal 101 статистически незначим — его не следует путать с выигрышем только в PFS.
- JAVELIN Merkel 200 — одногрупповое исследование без рандомизированного сравнения.
- Для этой статьи не удалось подтвердить статус возмещения SGK по показанию «почечно-клеточный рак» — актуальную ситуацию следует проверять по актуальным источникам.
- Информация о цене зависит от времени и могла обновиться.
- Применимо только к пациентам с подтвержденным соответствующим статусом PD-L1 (по показаниям, связанным с уротелиальным раком и раком почки).
- Решение о применении принимает исключительно специалист по медицинской онкологии, знакомый с пациентом.
- Kaufman HL, Russell J, Hamid O, и др. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(10):1374-1385.
- Kaufman HL, и др. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer. 2018;6(1):7.
- Powles T, Park SH, Voog E, и др. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2020;383(13):1218-1230.
- Powles T, и др. Avelumab First-Line Maintenance for Advanced Urothelial Carcinoma: Results From the JAVELIN Bladder 100 Trial After ≥2 Years of Follow-Up. J Clin Oncol. 2023;41(19):3486-3492.
- Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, и др. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1103-1115.
- Avelumab + axitinib versus sunitinib as first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma: final analysis of the phase III JAVELIN Renal 101 trial. Ann Oncol. 2024.
- U.S. Food and Drug Administration. Сообщения об одобрении (23 марта 2017 · 9 мая 2017 · 14 мая 2019 · 30 июня 2020).
- Министерство здравоохранения Турецкой Республики — регистрационная запись Bavencio (авелумаб), 18.08.2019.
- Учреждение социального обеспечения — Коммюнике о применении медицинских услуг (SUT), соответствующие дополнительные списки.
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology — Bladder Cancer, Kidney Cancer, Merkel Cell Carcinoma, версии 2026 года.
- Материалы по теме (drozdogan.com): Одобрение поддерживающей терапии рака мочевого пузыря/мочеточника · 1-я линия лечения рака почки 4-й стадии · 3 новых одобрения иммунотерапии при раке мочевого пузыря и мочевыводящих путей · Первое одобрение препарата при раке кожи из клеток Меркеля · Что такое PD-L1 и что означает тест? · Иммунотерапия и противораковые вакцины · Как лечат побочные эффекты иммунотерапии?.
Примечание редактора: эта монография предназначена только для общего информирования; она не является медицинской рекомендацией, диагностическим или лечебным назначением и не носит рекламного характера в отношении какого-либо продукта. Все приведенные данные переданы после проверки по первичным источникам, без прямого цитирования. В этом документе намеренно не приводятся дозы препарата, подробности схем дозирования или сведения о коррекции дозы; за эти сведения отвечает исключительно лечащий врач. Bavencio (авелумаб) зарегистрирован в Турции Министерством здравоохранения Турецкой Республики (18.08.2019) и включен в систему возмещения SGK по показаниям поддерживающей терапии уротелиальной карциномы и карциномы из клеток Меркеля; статус возмещения по показанию «почечно-клеточный рак (+акситиниб)» на дату подготовки статьи не удалось подтвердить по проверяемым источникам; перед выпиской рецепта его необходимо проверить по актуальным спискам SUT/EK-4. Указанная информация о цене (по состоянию на август 2026 года) может измениться со временем и носит исключительно информационный характер. Окончательный анализ общей выживаемости JAVELIN Renal 101 не достиг статистической значимости; это не следует путать с выигрышем в выживаемости без прогрессирования; выбор лечения основывается не только на этих данных, но и на общем состоянии пациента, сопутствующих заболеваниях и его предпочтениях. JAVELIN Merkel 200 — одногрупповое исследование, которое не предоставляет рандомизированных сравнительных доказательств. Этот препарат имеет смысл только для пациентов с соответствующими показаниями и (при уротелиальном раке/раке почки) подтвержденным статусом PD-L1. Не прекращайте и не изменяйте прием каких-либо препаратов без консультации с врачом; по вопросам получения лекарства и возмещения обращайтесь только к наблюдающему вас специалисту по медицинской онкологии и актуальным сообщениям SGK. По любому решению, связанному со здоровьем, консультируйтесь со знакомым с вами врачом.
Источники
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.