Что такое митомицин, как его применяют и каковы побочные эффекты?

Что такое митомицин?

Митомицин — препарат, получаемый из Streptomyces caespitosus — разновидности почвенного грибка. Это химиотерапевтическое средство антибиотической структуры с противоопухолевыми свойствами. Образуя поперечные сшивки ДНК, митомицин подавляет синтез ДНК и в конечном итоге останавливает размножение клеток, вызывая их гибель; его относят к алкилирующим химиопрепаратам. В целом раковые клетки делятся быстрее здоровых и менее эффективно исправляют ошибки, поэтому они более чувствительны к такому повреждению. Повреждение клеток замедляет или останавливает рост раковых клеток в организме.

Для действующего вещества используют названия «митомицин» и «митомицин-C». В Турции препарат впервые получил разрешение Министерства здравоохранения в 2012 году; он доступен для внутривенной химиотерапии под торговыми названиями MITOMYCIN-C KYOWA и MİSİNTU. В США также продается гелевая форма под названием Jelmyto.

15 апреля 2020 года FDA — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США — одобрило препарат Jelmyto компании UroGen в качестве терапии первой линии при раке верхних мочевых путей низкой степени злокачественности. Jelmyto вводят в виде геля в мочевой пузырь и мочевые пути. Это знаковое одобрение основывалось на положительных результатах клинического исследования фазы 3 OLYMPUS, показавшего, что Jelmyto предлагает эффективный органосохраняющий вариант лечения для пациентов с этим редким и трудно поддающимся лечению раком, позволяющий сохранить почку.

Jelmyto представляет собой стерильный гидрогель для внутрипузырного введения. Он разработан для более продолжительного воздействия митомицина на ткани мочевых путей и, таким образом, для лечения опухолей нехирургическим путем.

Уротелиальный рак верхних мочевых путей низкой степени злокачественности — редкая опухоль, которая может возникать в верхних мочевых путях, а именно в мочеточниках и собирательной системе почек — в мочевых путях за исключением мочевого пузыря и почек. В США ежегодно диагностируют приблизительно 6000 – 7000 новых или рецидивных случаев такого рака. Статистических данных по этому специфическому виду рака мочевых путей в Турции нет.

Из-за сложного анатомического строения мочевых путей этот рак трудно лечить, а существующий стандарт лечения включает многочисленные операции. Кроме того, большинству пациентов требуется радикальная нефроуретерэктомия с удалением почечной лоханки — собирательной системы почки, мочеточника — канала между почкой и мочевым пузырем, а также участка стенки мочевого пузыря вокруг его устья.

Лечение осложняется еще и тем, что этот вид рака чаще всего диагностируют у людей 70 лет и старше. У них функция почек уже может быть нарушена, а крупное хирургическое вмешательство способно привести к дополнительным осложнениям.

Jelmyto предлагает новый нехирургический подход для пациентов, которым иначе могла бы потребоваться радикальная нефроуретерэктомия, связанная со снижением функции почек и другими осложнениями. Такое новое малоинвазивное лечение с сохранением почки потенциально способно изменить подход к уротелиальному раку верхних мочевых путей низкой степени злокачественности и помочь пациентам избежать отдаленных осложнений операции и потери почки.

Более десяти лет прогресс в лечении уротелиального рака верхних мочевых путей низкой степени злокачественности был незначительным. Этот новый вариант формирует новый стандарт лечения для пациентов, которые часто сталкиваются с рецидивами и крупными операциями, включающими удаление почки.

Прорыв в лечении: результаты исследования OLYMPUS

Одобрение FDA основывается на результатах клинического исследования фазы III OLYMPUS, показавшего клинически значимую эффективность Jelmyto у взрослых пациентов с уротелиальным раком верхних мочевых путей.

Подробные результаты исследования:

• В подгруппе пациентов, у которых на момент постановки диагноза опухоль считалась неоперабельной, полный ответ составил 58%.
• При оценке устойчивости ответа в течение 12 месяцев полный ответ сохранялся у 19 пациентов, у 7 заболевание рецидивировало, а 9 пациентов продолжали наблюдение на протяжении 12-месячного периода оценки ответа.
• Наиболее частые (≥20) зарегистрированные побочные эффекты включали обструкцию мочеточника, боль в боку, инфекцию мочевых путей, гематурию, нарушение функции почек, утомляемость, тошноту, боль в животе, дизурию — болезненное мочеиспускание, и рвоту. Большинство этих явлений были легкими или умеренными и поддавались контролю с помощью хорошо известных методов лечения. Смертельных исходов, связанных с лечением, не было.

В исследование вошли 74 пациента из США и Израиля. Участники получали Jelmyto в течение 6 недель через стандартный катетер, установленный в мочевые пути. Через 4–6 недель после последнего введения оценивали первичную конечную точку исследования — полный ответ. Для этого проводили уретероскопию и цитологическое исследование смывов, то есть стандартное микроскопическое исследование клеток, полученных из мочи, для выявления рака. Пациентов с полным ответом затем наблюдали до 12 месяцев, чтобы определить устойчивость ответа на Jelmyto.

Препарат представляет собой гель, который уролог вводит непосредственно в нефростомическую трубку или мочевой катетер. Из-за синего цвета препарата моча может приобретать сине-зеленый оттенок. Это ожидаемое явление, которое может сохраняться один или два дня после каждой дозы. Если возникают другие мочевые симптомы, например частое или болезненное мочеиспускание, обратитесь к медицинским работникам.

Как проводят внутривенную химиотерапию митомицином?

Доступный в Турции митомицин вводят путем внутривенной инфузии (IV). Дозу и схему определяют в зависимости от роста и веса пациента, вида рака и способа применения.

• Связанная тема: Что такое экстравазация? Что делать при попадании противоопухолевого препарата под кожу?

Митомицин относится к везикантам, поэтому при его внутривенном введении необходимо проявлять особую осторожность из-за риска экстравазации — выхода препарата за пределы сосуда. Даже при внимательном и правильном введении обученным персоналом он может вызывать жжение и боль. Существует риск выхода препарата из вены в месте инъекции и потенциально серьезного повреждения тканей. Если в любой момент во время введения или после него появляются покраснение, припухлость или боль в месте инъекции, немедленно сообщите медицинскому персоналу. Ничего не наносите на эту область без указания медицинского работника.

Ниже химиопрепараты перечислены в соответствии с их везикантным потенциалом:

Какова доза митомицина для внутривенного введения?

Рекомендуемый диапазон доз митомицина составляет 4-10 mg (0,06- 0,15 mg/kg). Его применяют в комбинации с другими препаратами либо с интервалом 1-6 недель в зависимости от восстановления костного мозга.

При комбинированной терапии обычная схема дозирования составляет 10 mg /m2 площади поверхности тела; при необходимости введение повторяют. При монотерапии или комбинированном лечении достаточный ответ получали при дозе 40-80 mg (0,58- 1,2 mg/kg). Более высокодозную схему с общей кумулятивной дозой 2 mg/ kg также можно применять отдельно либо в комбинации.

Некоторые наиболее частые побочные эффекты внутривенного митомицина

Инфекции и снижение количества белых клеток крови: лейкопения или нейтропения

Препарат может вызывать угрожающие жизни инфекции как при снижении числа белых клеток крови, так и без него. Белые клетки крови — лейкоциты — важны для борьбы с инфекциями. Во время лечения их количество может уменьшаться, повышая риск инфекции. При высокой температуре — более 38 °C, боли в горле, признаках простуды, одышке, кашле, жжении при мочеиспускании или не проходящей боли немедленно обратитесь к специалисту.

Рекомендации по профилактике инфекций

• Мытье рук как самим пациентом, получающим препарат, так и его посетителями — лучший способ предотвратить распространение инфекции.
• В этот период также очень важно избегать больших скоплений людей и контакта с больными, например с людьми, у которых есть простуда, температура, кашель или другие подобные симптомы.
• При работе в саду надевайте защитную одежду, в том числе длинные брюки и перчатки.
• Не прикасайтесь к экскрементам домашних животных.
• Поддерживайте чистоту всех порезов и царапин на теле.
• Ежедневно принимайте душ или ванну и регулярно ухаживайте за полостью рта.
• Не делайте маникюр и педикюр. Не используйте накладные ногти. Пользоваться лаком для ногтей можно.
• Прежде чем записываться на стоматологическое лечение или планировать процедуры, проконсультируйтесь с онкологом.
• Проконсультируйтесь с онкологом перед вакцинацией — вашей собственной или кого-либо из живущих вместе с вами.

Снижение количества красных клеток крови: анемия

Красные клетки крови переносят кислород к тканям организма. При их недостатке человек может испытывать усталость или слабость. Если появились одышка, затруднение дыхания или боль в груди, немедленно обратитесь к специалисту. При значительном снижении числа красных клеток крови может потребоваться переливание крови.

Снижение количества тромбоцитов: тромбоцитопения

Тромбоциты участвуют в свертывании крови, поэтому уменьшение их числа повышает риск кровотечений. Немедленно обратитесь к специалисту при носовом кровотечении, кровоточивости десен, крови в моче или кале, а также при чрезмерном появлении синяков. При очень низком количестве тромбоцитов может потребоваться переливание тромбоцитов.

• Не пользуйтесь обычной бритвой; электрическая бритва — более подходящий вариант.
• Избегайте спорта и занятий, способных привести к травме или кровотечению.
• Не принимайте противовоспалительные средства — НПВП, такие как Motrin/Advil (ибупрофен), Aleve (напроксен), Celebrex (целекоксиб), а также Aspirin (салициловая кислота) и подобные нестероидные препараты, поскольку они повышают риск кровотечения. Во время лечения обязательно консультируйтесь с медицинскими работниками по поводу этих средств и любых безрецептурных лекарств или добавок.
• Не используйте зубную нить и зубочистки. Для чистки зубов выбирайте щетку с мягкой щетиной.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Митомицин также может вызывать редкий гемолитико-уремический синдром (HUS), при котором разрушаются красные клетки крови, повреждаются кровеносные сосуды и может развиваться почечная недостаточность. Во время лечения митомицином медицинские работники будут следить за признаками ГУС. При необычных синяках, кровотечении или уменьшении количества мочи немедленно обратитесь к специалисту.

Менее частые побочные эффекты

При лечении митомицином могут возникать и менее частые, но также значимые побочные эффекты.

Нарушения со стороны легких

В редких случаях препарат может вызывать проблемы с легкими как во время лечения, так и спустя месяцы или годы после него. При одышке, сухом кашле без мокроты, температуре, свистящем дыхании или затруднении дыхания немедленно обратитесь к медицинскому специалисту.

Проблемы с сердцем

Митомицин может вызывать сердечные нарушения либо ухудшать уже имеющиеся проблемы, включая застойную сердечную недостаточность, рестриктивную кардиомиопатию, снижение функции сердца и инфаркт. При внезапном увеличении веса или отеках лодыжек и ног немедленно обратитесь к медицинскому работнику. При боли или давлении в груди, боли в левой руке, спине или челюсти, потливости, одышке, холодном поте, тошноте или головокружении сразу обращайтесь за неотложной помощью.

Вопросы репродуктивного здоровья

Воздействие этого препарата на нерожденного ребенка может приводить к врожденным порокам. Поэтому в период, когда вы или ваш партнер получаете это лечение, не рекомендуется зачатие ребенка. Во время терапии необходима эффективная контрацепция. Следует помнить, что беременность возможна даже при наступлении менопаузы у женщины или если мужчина считает, что у него не вырабатываются сперматозоиды. Перед грудным вскармливанием во время применения препарата рекомендуется проконсультироваться со специалистом.