Sonunda akciğer kanserinde KRAS mutasyonunu hedef alan bir tedavi yola çıktı

Yeni geliştirilen bir antikanser ajan olan KRAS inhibitörü "AMG 510", 2019 Dünya Akciğer Konferansı'nda sunulan bir faz-1 klinik araştırma sonuçlarına göre, ileri evre, küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların neredeyse tümünde, tümör kontrolü sağladı.

KRAS proteini, normal hücre büyümesinde görev alan önemli moleküllerden biridir. KRAS geni tarafından üretimi sağlanan protein, dış ortamdan alınan sinyallerin hücre çekirdeğine iletiminde rol oynar. Mutasyona uğraması durumunda hücre "agresif" bir büyüme gerçekleştirir. Mutasyonlu KRAS, hücre dış ortamdan sinyal almasa bile sürekli "çoğal " komutunu gönderir. KRAS, akıllı ilaçlara karşı gelişen ilaç dirençliliğinden de sorumludur.

KRAS mutasyonları; sıklıkla ekzon 1 içerisinde yer alan kodon 12 (%80) ve 13 (%15) ile ekzon 2 içerisinde yer alan kodon 61'de bulunmaktadır. Hastalarda en sık Gly12AIa, Gly12Asp, Gly12Arg, Gly12Cys, Gly12Ser, Gly12Val, Gly13Asp mutasyonları gözlenir.

KRAS mutasyonunu etkili bir şekilde hedef alan bir tedavi, akciğer kanseri için çok önemli bir kilometre taşı olacaktır

7 Eylül 2019'da Barcelona'da başlayan Dünya Akciğer Kanseri Konferansı'nın en dikkat çekici çalışması, akciğer kanserinde daha önce klinik önemi net olmayan KRAS adlı gendeki bir mutasyona - KRAS G12C varyantı - karşı geliştirilen AMG 510 kod adlı antikanser molekül hakkında idi.

AMG 510 ile tedavi 23 hastanın tedaviye yanıtları şu şekilde idi;

• 11 hastada parsiyel/kısmi yanıt,
• 11 hastada stabil hastalık,
• 1 hastada progresyon (ilerleyici hastalık).

Faz-1 çalışmadan faz-2 çalışmaya geçen 13 hastanın 7'sinde (% 54) parsiyel yanıt, 6'sında ise stabil hastalık elde edildi.

Dünya Akciğer Kanseri Konferansı'nda ilk sonuçlar, Washington Üniversitesi'nden Dr. Ramaswamy Govindan tarafından sunuldu ve Dr. Govindan, AMG 150'nin doz sınırlayıcı veya birikici yan etkisi gözlenmediği için uygun bir güvenlik profili olduğunu ortaya koydu.

"AMG 510, KRAS G12C mutasyonu pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda, daha erken klinik araştırmalarda bile ümit verici antitümör aktivite gösterdi. Faz-I kombinasyon çalışmasından sonra faz-II monoterapi çalışması devam etmektedir." dedi.

KRAS G12C mutasyonu, küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin yaklaşık % 13'ünde pozitiftir ve şimdiye kadar bu genetik değişimi hedef alan onaylı hiçbir tedavi mevcut değildir. AMG 510, KRAS'ı spesifik olarak ve geri dönüşü olmayan bir şekilde engelleyen, birinci jenerasyon bir küçük moleküllü KRAS baskılayıcıdır.

KRAS G12C mutasyonu ayrıca, kolorektal ve apendiks kanserlerinin % 3-5'inde ve diğer bazı tümör türlerinin % 1 ila % 3'ünde görülür.

Çalışmanın detayları

Çalışma, önceki standart tedaviler sırasında ya da sonrasında hastalığı ilerlemiş ve aktif beyin metastazı olmayan ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastaları kapsamaktadır. Denemeye ait ilk veriler daha önce 2019 ASCO Yıllık Toplantısı'nda rapor edilmişti.

• Araştırmacılar 34'ü KHDAK dahil olmak üzere toplam 76 hasta kaydetti.
• 34 hastanın ortanca yaşı 67,5 idi ve 18'i kadın idi.
• 3 hasta hariç tümü ECOG 0 veya 1 performans statüsüne sahipti ve 5 hasta hariç tümü ortanca olarak daha önce 3.5 sistemik kanser tedavisi almıştı.
• Hastaların dörtte üçünde (herhangi bir derecede) yan etkiler mevcuttu ve çoğu hafif olmak üzere 12'sinde (% 35.3) tedaviyle ilişkili yan etkilere sahipti. Hiçbir hastada 4. derece veya ölümcül tedavi ilişkili yan etki gözlenmedi ve hiçbir hastada tedavi ilişkili yan etkiler nedeniyle tedaviyi durdurmadı. En sık görülen yan etkiler ishal (4 hasta) ve bulantı (2 hasta) idi ve 3. derece yan etki 2 hastada ishal ve 1 hastada anemi idi. 
• İlk yanıt, tedaviye objektif yanıt alınan 11 hastanın 10'u için yaklaşık 5 hafta içinde gerçekleşti. Ortanca tedavi süresi yanıt verenlerde 15.1 hafta, stabil hastalığı olan 11 hastada ise 10 haftaydı.

Sonuç olarak, AMG 510, KRAS G12C mutasyonu pozitif akciğer kanserinde bu küçük çaplı klinik araştırma sonuçlarına göre oldukça etkili ve yan etki profili yönünden kabul edilebilir gözükmektedir. Bununla birlikte KRAS mutasyon çeşitliliğinin, AMG 510'u nasıl etkileyeceği, ilaç direnci ve birlikte ortaya çıkan mutasyonların etkisi daha geniş klinik çalışmalarla anlaşılacaktır.