جهش MSH2 چیست؟ آنچه باید بدانید

جهش ارثی MSH2 چیست؟ اطلاعات کلی برای حاملان

• نام MSH2 از «MutS homolog 2» گرفته شده است. این ژن روی کروموزوم 2 قرار دارد و پروتئین ژن MSH2 در ترمیم آسیب DNA نقشی مهم دارد. 
• زنان و مردان هر دو می‌توانند حامل جهش ژن MSH2 باشند.
• جهش‌های ژن MSH2 که ارثی هستند، با نشانگان لینچ ارتباط دارند. نام‌های دیگر نشانگان لینچ عبارت‌اند از سرطان کولورکتال ارثی غیرپولیپوزی (HNPCC) و نشانگان Muir Torre(زیرگروهی از نشانگان لینچ در افرادی با خطر بیشتر ایجاد تومورهای نادر پوستی).
• حاملان جهش MSH2 برای بیشتر سرطان‌ها خطر بالاتری دارند، اما به‌ویژه خطر سرطان رودهٔ بزرگ (کولون و رکتوم) و سرطان رحم (آندومتر) را دارند. برای غربالگری و پیشگیری برخی سرطان‌ها در افراد دارای جهش MSH2، راهنماهایی وجود دارد.
• برای کسانی که آزمایش جهش MSH2 آن‌ها مثبت شده، امکان شرکت در کارآزمایی‌های بالینی وجود دارد. همچنین حاملان جهش ارثی MSH2 که سرطان در آن‌ها تشخیص داده شده می‌توانند درمان‌های معین دریافت کنند یا در کارآزمایی‌ها شرکت کنند.
• کودکانی که جهش MSH2 را هم از مادر و هم از پدر به ارث می‌برند، ممکن است به سندرم بسیار نادری به نام «کمبود سرشتی ترمیم عدم تطابق» دچار باشند که می‌تواند با خطر بالای سرطان‌های گوناگون در کودکی و نوجوانی همراه باشد.

جهش ارثی MSH2 خطر کدام سرطان‌ها را افزایش می‌دهد؟

اگر آزمایش جهش ارثی MSH2 شما مثبت است، توصیه می‌شود برای بررسی سابقهٔ سرطان خود و خانواده و کمک به انتخاب بهترین برنامهٔ مدیریت خطر، با تیم انکولوژی چندتخصصی تماس بگیرید.

جدول: خطر سرطان در حاملان جهش MSH2. منبع: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

حاملان جهش ارثی MSH2 ممکن است برای سرطان‌های دیگر نیز خطر بالاتری داشته باشند. خطر دقیق این انواع سرطان شناخته‌شده نیست:

• سرطان لوزالمعده
• رشدهای پوستی سباسه (کیست چربی)
• سرطان پستان در زنان

مطالعات دربارهٔ تأثیر جهش ژن MSH2 بر خطر سرطان ادامه دارد.

مدیریت خطر در حاملان جهش ارثی MSH2 چگونه باید باشد؟

شبکهٔ ملی جامع سرطان (NCCN)، راهنمای مدیریت خطر برای زنان و مردان دارای جهش MSH2 ارائه می‌دهد. توصیه می‌شود با تیم انکولوژی چندتخصصی تماس بگیرید که بتواند سابقهٔ سرطان شما و خانواده را بررسی کند و در تعیین بهترین برنامهٔ مدیریت خطر یاری‌تان دهد.

راهنمای مدیریت خطر NCCN برای حاملان جهش MSH2 دربارهٔ این سرطان‌ها اطلاعات دارد:

• سرطان کولورکتال
• سرطان رحم
• سرطان تخمدان
• سرطان لوزالمعده
• سرطان مجاری ادراری
• سرطان مغز
• سرطان معده
• سرطان پستان

سرطان کولورکتال

• در سنین 20 -25 سالگی کولونوسکوپی انجام دهید (یا اگر تشخیص پیش از 25 سالگی بوده، 2 -5 سال پیش از کمترین سن تشخیص سرطان کولون در خانواده).
• هر 1 – 2 سال کولونوسکوپی را تکرار کنید. دربارهٔ سالانه یا دوسالانه‌بودن غربالگری با پزشک صحبت کنید. مردان، افراد بالای 40 سال و کسانی با سابقهٔ سرطان کولون یا پولیپ کولون ممکن است بیشترین منفعت را از غربالگری سالانه ببرند.
• آسپرین روزانه ممکن است خطر سرطان کولورکتال را کاهش دهد. بهترین دوز و زمان‌بندی آسپرین معلوم نیست. پژوهش‌های جاری یافته‌اند مصرف روزانهٔ 600 mg آسپرین خطر سرطان کولورکتال را در افراد دارای نشانگان لینچ کاهش می‌دهد. دربارهٔ منفعت‌ها، خطرها و بهترین زمان‌بندی و دوز با پزشک صحبت کنید.

سرطان رحم

• آگاهی از علائم و نمونه‌برداری: سرطان رحم اغلب بر پایهٔ علائم و سپس نمونه‌برداری، زود تشخیص داده می‌شود. بنابراین متخصصان توصیه می‌کنند همهٔ زنان از علائم سرطان رحم آگاه باشند و هر مورد ادامه‌دار را فوراً به پزشک گزارش کنند.
  • ترشح غیرطبیعی واژن
  • درد لگن یا شکم
  • نفخ شکم
  • دشواری در غذاخوردن
  • احساس مکرر پُری مثانه

• غربالگری: در نبود علائم، به نظر نمی‌رسد غربالگری منظم سرطان رحم با سونوگرافی واژینال و / یا نمونه‌برداری آندومتر از آگاهی از علائم و سپس نمونه‌برداری در هر زن علامت‌دار، نتیجهٔ بهتری بدهد. بااین‌حال برخی زنان به‌طور منظم با سونوگرافی واژینال و نمونه‌برداری آندومتر غربالگری می‌شوند. سونوگرافی واژینال برای زنان پیش از یائسگی توصیه نمی‌شود. زنان برای تصمیم‌گیری دربارهٔ غربالگری باید در مورد منفعت‌ها، خطرها، هزینه‌ها و زمان‌بندی سونوگرافی واژینال و نمونه‌برداری آندومتر با پزشک صحبت کنند.
• جراحی: برداشتن رحم (هیسترکتومی) خطر سرطان رحم را در زنان دارای نشانگان لینچ کاهش می‌دهد؛ اما نشان داده نشده که خطر مرگ ناشی از سرطان رحم را کم کند. زنان پس از تکمیل فرزندپروری باید دربارهٔ منفعت‌ها و خطرهای هیسترکتومی با پزشک صحبت کنند. بهترین زمان جراحی ممکن است با جهش ژنی و سابقهٔ سرطان خانواده تفاوت داشته باشد.
• درمان دارویی: داروهای خوراکی جلوگیری از بارداری ممکن است خطر سرطان رحم را در زنان دارای نشانگان لینچ کم کنند. زنان باید دربارهٔ منفعت‌ها، خطرها و زمان‌بندی داروهای پیشگیری از بارداری با پزشک صحبت کنند.

سرطان تخمدان

• جراحی: برداشتن تخمدان‌ها و لوله‌های فالوپ (سالپنگو–اووفورکتومی) ممکن است خطر سرطان تخمدان را در زنان دارای نشانگان لینچ کاهش دهد. زنان پس از تکمیل فرزندپروری باید دربارهٔ منفعت‌ها و خطرهای آن با پزشک صحبت کنند. بهترین زمان جراحی به جهش ژنی و سابقهٔ سرطان خانواده بستگی دارد.
• آگاهی از علائم: متخصصان توصیه می‌کنند همهٔ زنان علائم سرطان تخمدان را بشناسند. زنان باید هر یک از علائم زیر را که چند هفته ادامه یابد و هر وضعیت متفاوت از معمول را به پزشک گزارش کنند:
  • درد لگن یا شکم
  • نفخ شکم
  • دشواری در غذاخوردن
  • احساس سیری زودرس
  • احساس مکرر پُری مثانه

• غربالگری: در نبود علائم، غربالگری منظم با سونوگرافی واژینال و آزمایش خون CA125 انجام می‌شود. اما غربالگری سرطان تخمدان به تشخیص زودهنگام آن کمک نمی‌کند. زنانی که قصد جراحی ندارند باید دربارهٔ منفعت‌ها، خطرها، هزینه‌ها و زمان‌بندی سونوگرافی واژینال و CA125 با پزشک صحبت کنند.
• درمان دارویی: داروهای خوراکی جلوگیری از بارداری ممکن است خطر سرطان رحم را در زنان دارای نشانگان لینچ کم کنند. زنان باید دربارهٔ منفعت‌ها، خطرها و زمان‌بندی داروهای پیشگیری از بارداری با پزشک صحبت کنند.

غربالگری سرطان لوزالمعده در افراد دارای سابقهٔ خانوادگی

• حاملان جهش MSH2 با خویشاوند درجهٔ اول یا دوم مبتلا به سرطان لوزالمعده، باید غربالگری را در اوایل دههٔ 50 زندگی یا 10 سال زودتر از سن تشخیص خویشاوند در نظر بگیرند.
• US-NCCN به کسانی که غربالگری سرطان لوزالمعده را در نظر دارند توصیه می‌کند آن را در مرکزی باتجربه و در حالت ایدئال در شرایط پژوهشی انجام دهند. پیش از غربالگری باید دربارهٔ منفعت‌ها، خطرها، هزینه‌ها و محدودیت‌های آن با پزشک صحبت کنند.
• غربالگری سالانه با MRI-MRCP با مادهٔ حاجب (کلانژیوپانکراتوگرافی تشدید مغناطیسی) و / یا EUS (سونوگرافی آندوسکوپیک) را در نظر بگیرید.

سرطان مثانه، کلیه و حالب

• به‌ویژه مردان و کسانی با سابقهٔ خانوادگی سرطان مجاری ادراری، شروع آزمایش سالانهٔ ادرار را در سنین 30 – 35 سال در نظر بگیرند.

سرطان مغز

• شروع معاینهٔ جسمانی و عصبی را در سنین 25 – 30 سال در نظر بگیرید.

سرطان معده

• برای افراد با سابقهٔ خانوادگی سرطان معده و / یا دارای تبار آسیایی:
• از 40 سالگی، غربالگری سرطان معده هر 3 – 5 سال با روش موسوم به EGD (esophagogastroduodenocopy – ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی (ÖGD)) را در نظر بگیرید.
• اگر غربالگری معده انجام می‌شود، آزمایش و درمان H. Pylori را در نظر بگیرید.

سرطان پستان

• خطر سرطان پستان را بر پایهٔ سابقهٔ خانوادگی مدیریت کنید. ماستکتومی کاهندهٔ خطر (برداشتن جراحی پستان‌ها) عموماً توصیه نمی‌شود.

غربالگری و پیشگیری سرطان‌های دیگر

راهنماها برای افراد دارای جهش MSH2 اطلاعاتی دربارهٔ غربالگری و پیشگیری سرطان‌های دیگر ندارند؛ اما ممکن است کارآزمایی بالینی وجود داشته باشد.

درمان سرطان در افراد دارای جهش MSH2

متخصصان برای شناخت بهترین درمان‌ها در حاملان جهش ارثی MSH2 پژوهش می‌کنند.

بیشتر سرطان‌ها در حاملان جهش ارثی MSH2 دارای "MSI – high" یا "MSI – H" (ناپایداری ریزماهواره‌ای) هستند که یک زیست‌نشانگر توموری است. این نشانگر «MMR – D» (کمبود ترمیم عدم تطابق) نیز نامیده می‌شود. آزمایش تومور برای MMR – D یا MSI – high ممکن است مهم باشد، زیرا احتمال پاسخ این تومورها به داروهای ایمونوتراپی موسوم به مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی بیشتر است.

سرطان کولورکتال MSI – H

• در سرطان کولورکتال مرحلهٔ 2، سرطان‌های MSI – high پیش‌آگهی خوبی (سیر بیماری) دارند و ممکن است از درمان کمکی 5 – Fluorourasil (ایمونوتراپی مورداستفاده در سرطان کولورکتال) سود نبرند.
• Keytruda (پمبرولیزوماب)، مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی ایمنی است که برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک یا پیشرفته با پیشرفت پس از درمان با فلوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین و ایرینوتکان استفاده می‌شود.
• Opdivo (نیولوماب)، به‌عنوان مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی ایمنی، به‌تنهایی یا همراه Yervoy (ایپیلیموماب)، برای سرطان متاستاتیکِ پیشرفت‌کرده پس از درمان با فلوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین و ایرینوتکان تأیید شده است.

مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی برای درمان هر سرطان MSI – H

• Keytruda (پمبرولیزوماب) برای درمان هر تومور جامد (عضوی) با MSI – H که پس از درمان پیشرفت کرده و گزینهٔ درمانی دیگری ندارد، تأیید شد.

دیگر نگرانی‌های پزشکی برای حاملان جهش ارثی MSH2

برخی جهش‌های ژن MSH2 زیرگروهی از نشانگان لینچ ایجاد می‌کنند که گاه نشانگان Muir – Torre نام دارد. افزون بر افزایش خطر سرطان‌های لینچ، مبتلایان به Muir – Torre بیشتر در معرض تومورهای غیرشایع پوستی‌اند. این تومورهای نادر شامل آدنوم و کارسینوم سباسه هستند که در غدد تولیدکنندهٔ مادهٔ چرب موسوم به سبوم (غدد سباسه) پدید می‌آیند. تومورهای متعدد با رشد سریع به نام کراتوآکانتوم نیز ممکن است رخ دهند، به‌ویژه در پوست در معرض آفتاب. به همهٔ حاملان جهش ارثی MSH2، چه کسی در خانواده این تومورها را داشته باشد چه نه، معاینهٔ سالانهٔ پوست توسط متخصص پوست توصیه می‌شود.

کودکانی که جهش MSH2 را از هر دو والد به ارث می‌برند، ممکن است به سندرم بسیار نادری به نام “کمبود سرشتی ترمیم عدم تطابق (CMMRD)” دچار باشند. CMMRD می‌تواند با خطر بالای سرطان‌های گوناگون در کودکی و نوجوانی همراه باشد. کودکان دارای این سندرم ممکن است تومورهای خونی (هماتولوژیک) و مغز / دستگاه عصبی مرکزی داشته باشند؛ در سن بالاتر در بیماران دارای نشانگان لینچ معمولاً سرطان کولورکتال و انواع دیگر دیده می‌شود. بیشتر بیماران CMMRD، هرچند نه همه، به نوروفیبروماتوز شباهت دارند؛ اختلالی ژنتیکی که روی بافت عصبی تومور ایجاد می‌کند و به‌ویژه لکه‌های بی‌خطر قهوه‌ای روشن «café au lait» روی پوست نشان می‌دهد. برای داشتن این سندرم، هم مادر و هم پدر کودک باید جهش MSH2 داشته باشند. اگر یکی از زوجین جهش شناخته‌شده دارد، ممکن است بخواهند پیش از بچه‌دارشدن با مشاور ژنتیک دربارهٔ آزمایش فرد دیگر صحبت کنند.

والدین برای انتخاب جنین‌های فاقد جهش ارثی MSH2 می‌توانند از فناوری کمک باروری و تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی استفاده کنند.