MSH2 mutasiyası nədir? Bilməli olduqlarınız

İrsi MSH2 mutasiyası nədir? Daşıyıcıları üçün ümumi məlumat

• MSH2 adı "MutS homolog 2"dən gəlir. Gen 2-ci xromosomda yerləşir və MSH2 geninin zülalı DNA zədəsinin təmirində mühüm rol oynayır. 
• Həm qadınlar, həm də kişilər MSH2 genində mutasiya daşıya bilər.
• MSH2 genində irsi mutasiyalar Lynch sindromu ilə əlaqəlidir. Lynch sindromunun digər adları İrsi polipozsuz kolorektal xərçəng (HNPCC) və Muir Torre sindromu-dur (nadir dəri şişlərinin yaranma riski daha çox olan insanlarda Lynch sindromunun alt növü).
• MSH2 mutasiyası daşıyan şəxslərdə əksər xərçənglər üçün risk daha yüksəkdir, lakin xüsusilə yoğun bağırsaq (kolon və düz bağırsaq) və uşaqlıq (endometrium) xərçəngi riski daşıyırlar. MSH2 mutasiyası olan şəxslər üçün müəyyən xərçənglərə dair skrininq və profilaktika təlimatları var.
• MSH2 mutasiya testi müsbət çıxan şəxslərin iştirak edə biləcəyi klinik tədqiqatlar var. Həmçinin irsi MSH2 mutasiyası daşıyan və xərçəng diaqnozu almış şəxslər müəyyən müalicələrdə və ya klinik tədqiqatlarda iştirak edə bilərlər.
• MSH2 mutasiyasını həm anadan, həm də atadan irsən alan uşaqlarda “konstitusional uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı” kimi tanınan çox nadir sindrom ola bilər; bu da uşaqlıq və yeniyetməlik dövrlərində müxtəlif xərçənglər üçün yüksək risk yarada bilər.

İrsi MSH2 mutasiyası hansı xərçənglərin riskini artırır?

İrsi MSH2 mutasiya testiniz müsbət çıxıbsa, sizin və ailənizin xərçəng tarixçəsinə baxa biləcək və xərçəng riskinizi idarə etmək üçün ən yaxşı planı seçməyə kömək edəcək multidissiplinar çalışan onkologiya komandası ilə əlaqə saxlamağınız tövsiyə olunur.

Cədvəl: MSH2 mutasiyası daşıyan şəxslər üçün xərçəng riskləri. Mənbə: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

İrsi MSH2 mutasiyası daşıyan şəxslərdə digər xərçənglər üçün də risk daha yüksək ola bilər. Aşağıdakı xərçəng növləri üçün dəqiq risklər məlum deyil:

• Mədəaltı vəzi xərçəngi
• Piy vəzisi (piy kistası) dəri törəmələri
• Qadınlarda süd vəzi xərçəngi

MSH2 genindəki mutasiyanın xərçəng riskinə necə təsir etdiyinə dair tədqiqatlar davam edir.

İrsi MSH2 mutasiyası daşıyan şəxslərdə riskin idarə edilməsi necə olmalıdır?

Milli Hərtərəfli Xərçəng Şəbəkəsi (NCCN), MSH2 mutasiyası olan kişilər və qadınlar üçün riskin idarə edilməsi təlimatları təqdim edir. Sizin və ailənizin xərçəng tarixçəsinə baxa biləcək və ən yaxşı risk idarəetmə planını seçməyə kömək edəcək multidissiplinar çalışan onkologiya komandası ilə əlaqə saxlamağınız tövsiyə olunur.

MSH2 mutasiyası daşıyan şəxslər üçün NCCN risk idarəetmə təlimatları aşağıdakı xərçənglər haqqında məlumatları əhatə edir:

• Kolorektal xərçəng
• Uşaqlıq xərçəngi
• Yumurtalıq xərçəngi
• Mədəaltı vəzi xərçəngi
• Sidik yolları xərçəngi
• Beyin xərçəngi
• Mədə xərçəngi
• Süd vəzi xərçəngi

Kolorektal xərçəng

• 20 -25 yaşlar arasında kolonoskopiya etdirin (yaxud 25 yaşdan əvvəl diaqnoz qoyulubsa, ailədə ən erkən kolon xərçəngi yaşından 2 -5 il əvvəl).
• 1 – 2 ildən bir təkrar kolonoskopiya etdirin. Skrininqinizin illik və ya iki ildən bir olması barədə həkiminizlə danışın. Kişilər, 40 yaşdan yuxarı şəxslər və kolon xərçəngi və ya kolon polipi tarixçəsi olan şəxslər illik skrininqdən ən çox fayda görə bilərlər.
• Gündəlik aspirin kolorektal xərçəng riskini azalda bilər. Aspirin üçün ən yaxşı doza və vaxt məlum deyil. Müasir tədqiqatlar gündə 600 mg aspirin qəbulunun Lynch sindromu olan şəxslərdə kolorektal xərçəng riskini azaltdığını müəyyən edib. Faydalar və risklər, ən yaxşı vaxt və doza üçün həkiminizlə danışın.

Uşaqlıq xərçəngi

• Simptomlar haqqında məlumatlılıq və biopsiya: Uşaqlıq xərçəngi çox vaxt simptomlara əsasən, ardınca biopsiya aparılmaqla erkən aşkarlana bilər. Buna görə mütəxəssislər bütün qadınların uşaqlıq xərçənginin simptomlarını bilməsini və davam edən hər hansı əlaməti dərhal həkimə bildirməsini tövsiyə edirlər.
  • Anormal vaginal ifrazat
  • Çanaqda və ya qarında ağrı
  • Qarında şişkinlik
  • Yemək yeməkdə çətinlik
  • Sidik kisəsində tez-tez doluluq hissi

• Skrininq: Simptomlar olmadıqda transvaginal ultrasəs və / və ya endometrial biopsiyalar vasitəsilə müntəzəm uşaqlıq xərçəngi skrininqi, simptom göstərən hər hansı qadında biopsiya ilə izlənilən simptom məlumatlılığından daha yaxşı nəticə vermir kimi görünür. Buna baxmayaraq, bəzi qadınlar transvaginal ultrasəs və endometrial biopsiyalarla müntəzəm skrininq etdirirlər. Transvaginal ultrasəs menopauzadan əvvəlki qadınlara tövsiyə olunmur. Qadınlar skrininq barədə qərar vermək üçün transvaginal ultrasəsin və endometrial biopsiyaların faydaları, riskləri, xərcləri və vaxtı haqqında həkimləri ilə danışmalıdırlar.
• Cərrahiyyə: Uşaqlığın çıxarılması (histerektomiya) Lynch sindromu olan qadınlarda uşaqlıq xərçəngi riskini azaldır. Lakin histerektomiyanın uşaqlıq xərçəngindən ölüm riskini azaltdığı göstərilməyib. Qadınlar uşaq sahibi olmağı tamamladıqdan sonra histerektomiyanın faydaları və riskləri haqqında həkimləri ilə danışmalıdırlar. Əməliyyat üçün ən yaxşı vaxt gen mutasiyasına və ailənin xərçəng tarixçəsinə görə dəyişə bilər.
• Dərman müalicəsi: Ağızdan qəbul edilən kontraseptiv dərmanlar (doğuşa nəzarət dərmanları) Lynch sindromu olan qadınlarda uşaqlıq xərçəngi riskini azalda bilər. Qadınlar kontraseptiv dərmanların faydaları, riskləri və vaxtı haqqında həkimləri ilə danışmalıdırlar.

Yumurtalıq xərçəngi

• Cərrahiyyə: Yumurtalıqların və fallop borularının çıxarılması (salpinqo – ooforektomiya) Lynch sindromu olan qadınlarda yumurtalıq xərçəngi riskini azalda bilər. Qadınlar uşaq sahibi olmağı tamamladıqdan sonra salpinqo – ooforektomiyanın faydaları və riskləri haqqında həkimləri ilə danışmalıdırlar. Əməliyyat üçün ən yaxşı vaxt gen mutasiyasına və ailənin xərçəng tarixçəsinə görə dəyişir.
• Simptomlar haqqında məlumatlılıq: Mütəxəssislər bütün qadınların yumurtalıq xərçənginin simptomlarını bilməsini tövsiyə edir. Qadınlar aşağıdakı simptomlardan bir neçə həftə davam edən hər hansı birini və adi vəziyyətdən fərqlənən halları həkimlərinə bildirməlidirlər:
  • Çanaqda və ya qarında ağrı
  • Qarında şişkinlik
  • Yemək yeməkdə çətinlik
  • Erkən doyma hissi
  • Sidik kisəsində tez-tez doluluq hissi

• Skrininq: Simptomlar olmadıqda transvaginal ultrasəs və CA125 qan testləri ilə müntəzəm skrininq etdirilir. Lakin yumurtalıq xərçəngi skrininqi yumurtalıq xərçənginin erkən aşkarlanmasına kömək etmir. Əməliyyat planlaşdırmayan qadınlar transvaginal ultrasəsin və CA125-in faydaları, riskləri, xərcləri və vaxtı haqqında həkimləri ilə danışmalıdırlar.
• Dərman müalicəsi: Ağızdan qəbul edilən kontraseptiv dərmanlar (doğuşa nəzarət dərmanları) Lynch sindromu olan qadınlarda uşaqlıq xərçəngi riskini azalda bilər. Qadınlar kontraseptiv dərmanların faydaları, riskləri və vaxtı haqqında həkimləri ilə danışmalıdırlar.

Ailə tarixçəsi olan şəxslərdə mədəaltı vəzi xərçəngi skrininqi

• MSH2 mutasiyası daşıyan və birinci və ya ikinci dərəcəli qohumunda mədəaltı vəzi xərçəngi olan şəxslər 50-li yaşların əvvəlində və ya qohumunun diaqnoz yaşından 10 il əvvəl skrininq etdirməyi düşünməlidirlər.
• Mədəaltı vəzi xərçəngi skrininqi etdirməyi düşünən şəxslərə US-NCCN təcrübəli müəssisədə və ideal olaraq tədqiqat şəraitində skrininq tövsiyə edir. Şəxslər skrininqdən əvvəl onun faydaları, riskləri, xərcləri və məhdudiyyətləri haqqında həkimləri ilə danışmalıdırlar.
• Kontrastlı MRI-MRCP (maqnit-rezonans xolangiopankreatoqrafiya) və / və ya EUS (endoskopik ultrasəs) ilə illik skrininq etdirməyi düşünün.

Sidik kisəsi, böyrək və sidik axarı xərçəngi

• Xüsusilə kişilər və ailəsində sidik yolları xərçəngi tarixçəsi olan şəxslər üçün 30 – 35 yaşları arasında illik sidik analizinə başlamağı düşünün.

Beyin xərçəngi

• 25 – 30 yaşları arasında fiziki və nevroloji müayinəyə başlamağı düşünün.

Mədə xərçəngi

• Ailəsində mədə xərçəngi olan şəxslər və / və ya Asiya mənşəli şəxslər üçün:
• 40 yaşda hər 3 – 5 ildən bir EGD (esophagogastroduodenocopy – ezofaqoqastroduodenoskopiya (ÖGD)) kimi tanınan üsulla mədə xərçəngi skrininqini düşünün.
• Mədə skrininqi aparılırsa, H. Pylori testini və müalicəsini düşünün.

Süd vəzi xərçəngi

• Süd vəzi xərçəngi riskinizi ailə tarixçəsinə əsasən idarə edin. Riski azaldan mastektomiya (süd vəzilərinin cərrahi çıxarılması) ümumilikdə tövsiyə edilmir.

Digər xərçənglərin skrininqi və profilaktikası

Təlimatlarda MSH2 mutasiyası olan şəxslərdə digər xərçənglərin skrininqi və profilaktikası haqqında məlumat verilməyib. Lakin klinik tədqiqatlar ola bilər.

MSH2 mutasiyası olan şəxslərdə xərçəng müalicəsi

Mütəxəssislər irsi MSH2 mutasiyası daşıyan şəxslər üçün ən yaxşı müalicələri öyrənmək məqsədilə tədqiqatlar aparırlar.

İrsi MSH2 mutasiyası daşıyan şəxslərdə əksər xərçənglər "MSI – high" və ya "MSI – H" (mikrosatellit qeyri-sabitliyi) kimi tanınan şiş biomarkerinə malik olacaq. Bu biomarker həmçinin “MMR – D” (uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı) kimi tanınır. MMR – D və ya MSI – high üçün şiş testi vacib ola bilər, çünki bu şişlərin immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları kimi tanınan immunoterapiya agentlərinə cavab vermə ehtimalı daha yüksəkdir.

MSI – H kolorektal xərçəng

• 2-ci mərhələ kolorektal xərçəngi olan şəxslərdə MSI – high xərçəngləri yaxşı proqnoza (xəstəliyin gedişinə) malikdir və 5 – Fluorourasil adyuvant terapiyasından (kolorektal xərçəngdə istifadə olunan immunoterapiya) fayda görməyə bilər.
• Keytruda (pembrolizumab), flüoropirimidin, oksaliplatin və irinotekanla müalicədən sonra irəliləyən metastatik və ya irəliləmiş kolorektal xərçəngin müalicəsində istifadə olunan immun nəzarət nöqtəsi inhibitorudur.
• Opdivo (nivolumab), flüoropirimidin, oksaliplatin və irinotekanla müalicədən sonra irəliləyən metastatik xərçəng üçün Yervoy (ipilimumab) ilə kombinasiyada və ya tək istifadə olunan immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru kimi təsdiqlənib.

İstənilən MSI – H xərçənginin müalicəsi üçün immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları

• Keytruda (pembrolizumab) müalicədən sonra irəliləyən və başqa müalicə seçimi olmayan, MSI – H aşkarlanmış istənilən solid (orqan) şişinin müalicəsi üçün təsdiqlənib.

İrsi MSH2 mutasiyası daşıyan şəxslər üçün digər tibbi narahatlıqlar

MSH2 genindəki bəzi mutasiyalar bəzən Muir – Torre sindromu adlandırılan Lynch sindromunun alt növünə səbəb olur. Lynch sindromu xərçənglərinin artmış riskindən əlavə, Muir – Torre sindromu olan şəxslərdə nadir dəri şişlərinin yaranma riski daha yüksəkdir. Bu nadir dəri şişlərinə sebum adlanan yağlı maddəni istehsal edən vəzilərdə (piy vəzilərində) yaranan piy vəzisi adenomaları və karsinomaları daxildir. Xüsusilə dərinin günəşə məruz qalan nahiyələrində keratoakantoma adlanan çoxsaylı, sürətlə böyüyən şişlər də yarana bilər. Ailəsində bu dəri şişləri olan biri olsun və ya olmasın, irsi MSH2 mutasiyası daşıyan bütün fərdlərə dermatoloq tərəfindən illik dəri müayinəsi tövsiyə olunur.

MSH2 mutasiyasını həm anadan, həm də atadan irsən alan uşaqlarda “konstitusional uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı (CMMRD)” kimi tanınan çox nadir sindrom ola bilər. CMMRD uşaqlıq və yeniyetməlik dövrlərində müxtəlif xərçənglər üçün yüksək risk yarada bilər. CMMRD sindromu olan uşaqlarda qan (hematoloji) və beyin / mərkəzi sinir sistemi şişləri ola bilər, daha irəli yaşda isə Lynch sindromu olan pasiyentlərdə adətən kolorektal və digər xərçəng növləri görülür. CMMRD pasiyentlərinin hamısı olmasa da çoxu sinir toxumasında şişlərin yaranmasına səbəb olan genetik pozuntu neyrofibromatoza bənzəyir; xüsusilə dəridə zərərsiz, açıq qəhvəyi “café au lait” rəngli ləkələr göstərir. Uşağın CMMRD sindromuna malik olması üçün həm anasında, həm də atasında MSH2 mutasiyası olmalıdır. Cütlükdən birində məlum mutasiya varsa, onlar uşaq sahibi olmadan əvvəl digər şəxsin test olunması barədə genetik məsləhətçi ilə danışmaq istəyə bilərlər.

Valideynlərin irsi MSH2 mutasiyası olmayan embrionları seçmək üçün yardımçı reproduktiv texnologiya və preimplantasiya genetik diaqnostikasından istifadə etmək seçimi var.