Больничный санитар и забытый гигант исследований рака

Мы должны быть благодарны забытому индийскому иммигранту, который начинал работать больничным санитаром, затем стал биохимиком и совершил революцию в лечении лейкемии — по-прежнему самого распространенного детского рака.

Доктор Yellapragada SubbaRow разработал мощное и недорогое средство против лейкемии и других заболеваний — метотрексат, за что известен также как «Настоящий отец химиотерапии». Его имя связано и с другими научными достижениями.

Родившийся на юго-востоке Индии SubbaRow едва не умер от тропической болезни, которая унесла жизни двух его старших братьев. До смерти отца он не уделял достаточного внимания учебе. Позднее, уже как иммигрант в США, он годами сталкивался с предубеждениями. В возрасте 53 лет его жизнь оборвал тромб.

К сожалению, несмотря на многочисленные научные победы, одержанные вопреки десяткам препятствий, SubbaRow до сих пор малоизвестен. Во время Национального месяца исследований рака в США мы вновь обращаемся к его необыкновенной жизни и работам, чтобы вспомнить о нем, рассказать другим и оценить его достижения.

Доктор Yella, фолиевая кислота и перемены в онкологии

Почти никто не воздает SubbaRow должное, кроме группы врачей индийского происхождения, которые сохраняют его наследие в журнальных статьях, выступлениях и книгах, удостоенных Пулитцеровской премии.

Входящий в эту группу писатель и онколог Siddhartha Mukherjee в книге, занявшей 1-е место в списке бестселлеров New York Times, «The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer» («Царь всех болезней») в хронологическом порядке изложил достижения SubbaRow.

Как писал Mukherjee, SubbaRow был «пионером во многих направлениях, врачом, ставшим клеточным физиологом, и химиком, случайно пришедшим в биологию».

(По индийской традиции SubbaRow — имя врача, а Yellapragada — фамилия. Однако в медицинской литературе используется SubbaRow с некоторыми вариантами написания. Друзья, как писал Mukherjee, называли его также «Yella».)

Пережив крайне трудные детство и юность, он прошел через религиозные сомнения, детский бунт и неудачный брак по договоренности. У него был ребенок, но он умер в младенчестве. Оставив все позади, SubbaRow приехал в США в 1923 году.

В Бостонскую медицинскую школу его не приняли. Некоторое время он работал санитаром и ночным служителем в бостонской больнице Бригама и женщин: менял простыни и чистил туалеты. Для бедного, но гордого индийского брахмана из высокой касты культурный шок от такой работы, должно быть, был особенно сильным.

SubbaRow приняли в Гарвардскую медицинскую школу, также находящуюся в Baston, и он стал младшим преподавателем. По словам Mukherjee, как чужеземец SubbaRow был «замкнутым ночным человеком с сильным акцентом». Он настолько отличался от окружающих, что академическое продвижение казалось невозможным. Несмотря на его новаторские биохимические исследования, Гарвард не позволил ему продолжить работу на более постоянной штатной позиции.

В начале 1940-х годов он устроился в нью-йоркскую фармацевтическую компанию Lederle Labs, которую позднее приобрела Pfizer. Он работал над синтезом витамина, известного как фолиевая кислота. В конце концов он получил похожий на нее антивитамин. Но что могло дать прекращение усвоения организмом фолиевой кислоты?

Много открытий, но нет финансирования и славы

SubbaRow уже умел совершать переломные открытия в биологии. Ранее он одновременно открыл фосфокреатин и ATP, имеющие большое значение для мышечных сокращений. Однако писатель Gerald Posner в книге «Pharma: Greed, Lies and the Poisoning of America» написал, что «Subbarow в 1935 году был вынужден отказаться от признания своей важной роли в открытии цветовой пробы, связанной с фосфором. Вместо этого честь досталась соавтору, которого рассматривали для повышения до штатного профессора Гарварда».

Онколог из Хьюстона Kirtan Nautiyal в опубликованной в 2018 году статье почтил память SubbaRow, написав: «Его инстинктивное стремление отодвигать себя на второй план непоправимо подорвало его собственную карьеру».

Nautiyal также писал, что SubbaRow и его группа разработали «первое эффективное лечение филяриоза — болезни, вызывающей слоновость нижних конечностей и половых органов у миллионов людей, преимущественно в тропических странах» . «Десять лет спустя он получил полимиксин, первое эффективное средство против класса бактерий, называемых грамотрицательными, и ауреомицин, первый антибиотик широкого спектра действия». (Ауреомицин также является первым тетрациклиновым антибиотиком.)

Открытие SubbaRow — антагониста фолиевой кислоты — вновь осталось малоизвестным. Однако сначала заметили, что фолиевая кислота ухудшает, а не улучшает течение детской лейкемии, и поняли, что этот процесс потенциально можно обратить вспять.

Становление метотрексата и успех в лечении лейкемии

В своей книге Mukherjee рассказал:

«Бостонский патолог Sidney Farber отчаянно пытался помочь 2-летнему пациенту с лейкемией Robert Sandler. Он связался с бывшим коллегой SubbaRow и попросил немного аминоптерина — ранней версии метотрексата, разработанной им и его группой. Farber ввел это вещество Robert, и в течение 3 дней число лейкоцитов у мальчика стало стремительно снижаться. Кровотечение прекратилось, он начал есть и снова выглядел почти так же, как его брат-близнец».

Прежде успехов в лечении лейкемии не было. К сожалению, это лечение помогло лишь временно. Как и у других детей, получавших препарат, у Robert случился рецидив, и через несколько месяцев он умер. Но Farber «увидел открытую дверь» — химическое вещество удалось использовать против рака, и началась эпоха химиотерапии. Тем самым был сделан один из важнейших шагов к правильному использованию химических веществ.

Синтезированный SubbaRow противоопухолевый препарат метотрексат стал отправной точкой лечения лейкемии, а в 1970 году, с разработкой комбинированной химиотерапии, положил начало длительным ремиссиям, то есть периодам без болезни, при остром лимфобластном лейкозе.

Метотрексат стали применять и при других видах рака. Согласно истории препарата, составленной Национальным институтом рака США, «Прежние представления о том, что рак почти всегда смертелен, изменились, и в 1971 году была официально создана ранее не существовавшая область медицинской онкологии». Однако и в этом изложении SubbaRow нигде не упоминался.

Он ушел, но его наследие живет

И из биографий, и из собственных слов SubbaRow предстает раздражительным в личных отношениях, амбициозным трудоголиком. Прежде чем полностью разорвать связи в начале 1930-х годов, он написал жене в Индию: «Мне неприятно, что в каждом письме ты спрашиваешь, когда я вернусь» . «Я приеду как можно раньше… Больше я ничего писать не хочу».

В биографии SubbaRow описывается так: «Он был твердо намерен посвятить все отпущенное ему на земле время поиску средств против болезней, мучающих человечество».

Тем не менее его исследовательская группа была ему предана. У него было немало причин стать жестким, включая предубеждения и изоляцию, с которыми он столкнулся в США и ранее в Индии под британским управлением.

Описанный в книге господина Posner SubbaRow еще молодым студентом-медиком откликнулся на призыв индийского борца за независимость Mohandas Gandhi. «Он отказался от выданного в учебном заведении британского хирургического халата и вместо него надел традиционную простую хлопчатобумажную одежду Khadi. Этот акт неповиновения стоил ему университетской квалификации, необходимой для поступления в Государственную медицинскую школу».

В последний год жизни SubbaRow вновь столкнулся с унижением: коллега Farber не отдал ему должного в своей переломной работе 1948 года об аминоптерине как лечении лейкемии. Детский гематолог-онколог Yaddanapudi Ravindranath из Университета Уэйна в Детройте назвал это «поразительным упущением». В интервью Ravindranath сказал: «Насколько мне известно, остаток своей карьеры Farber провел, извиняясь и пытаясь это исправить».

Короткая карьера и долговечное наследие

SubbaRow внезапно умер в 1948 году, когда ему было всего 53 года. Ravindranath сказал: «Многие думают, что, проживи SubbaRow немного дольше, он получил бы Нобелевскую премию».

Как и SubbaRow, Ravindranath родился в штате Андхра-Прадеш неподалеку от города Ченнаи, прежде известного как Мадрас. Совершивший прорывы в собственных исследованиях метотрексата и лейкемии Ravindranath сказал: «Как соотечественник я в некотором смысле продолжаю его наследие и открыто им горжусь» .  

Спустя почти 75 лет после смерти SubbaRow врачи индийского происхождения, такие как Ravindranath, продолжают чтить его в своих публикациях, стараясь не дать ему остаться забытым. Метотрексат по-прежнему остается крайне важным средством лечения лейкемии и ряда других заболеваний, включая псориаз.

Признание «Yella», возможно, запоздало, но впоследствии его имя увековечили в названии исследовательской библиотеки лаборатории Lederle. На каменной мемориальной доске, где его вспоминают как ученого, учителя, философа и благотворителя, написано: «Наука лишь продлевает жизнь, религия делает ее глубже». В любом случае SubbaRow оставался человеком науки и веры, верившим в науку.