Как здоровая микробиота (полезные микроорганизмы) влияет на лечение рака?

Рост факторов, вызывающих рак, и развитие диагностики привели к более широкому изучению связанных с раком областей. Одна из них — микробиота.

Что такое микробиота?

Микробиотавключает бактерии и другие организмы (грибы, простейшие, вирусы и т. п.), живущие на эпителиальных барьерных поверхностях тела, или все особые виды, с которыми мы сосуществуем.

Микробиота влияет на кроветворение, воспаление и иммунитет , а также многие другие физиологические функции. Связь микробиоты со здоровьем и многочисленными болезнями, включая рак, заставляет рассматривать её как новый орган.

Nature в специальном выпуске «Вехи рака» (Nature Milestones Cancer) уделил важное место влиянию микробиоты на лечение рака . Ниже подробная информация:

Совершенно неожиданно…

Последние работы показали тесную связь микробиоты, особенно кишечной флоры, с прогрессированием рака в тканях, его распространённостью в организме и иммунной системой . Это предполагает ключевую роль микробиоты на каждом этапе канцерогенеза, процесса возникновения рака.

На основании недавних работ мы обобщили роль микробиоты в канцерогенезе и её влияние на ответ на противоопухолевое лечение.

Иммунотерапия, химиотерапия и микробиота

Комменсальные бактерии слизистой ЖКТ глубоко влияют на физиологию хозяина: метаболизм, клеточную пролиферацию, воспаление и иммунитет. Эти эффекты обеспечивают производство бактериями малых молекул и метаболитов. Кроме того, они координируют отношения с иммунными клетками хозяина на кишечном барьере.

Иммунотерапия и большинство современных методов лечения рака основаны на стимуляции противоопухолевого иммунного ответа. Но влияние кишечной микробиоты через иммунную систему на индивидуальный ответ во многом неизвестно.

Первые исследования

В 2013 году две новаторские работы под руководством Лоранс Зитвогель и Джорджо Тринкьери пролили свет на идею. Опухолевые клетки вводили мышам без микробиоты либо лишённым её антибиотиками и мышам со здоровой микробиотой. Применили три разных метода лечения рака. Результаты показали важную роль здоровой микробиоты в эффективности лечения.

Убедительные результаты на животных

В опытах in vivo введение E. Coli внутрь опухоли уменьшало противоопухолевое действие гемцитабина. Чрезмерный рост Parabacteroides distasonis после антибиотиков также снижал противоопухолевое действие доксорубицина.

Более подробные клинические исследования in vivo сообщались только для аналогов платины и циклофосфамида. У мышей без комменсальных микроорганизмов снижалась активность платины против подкожной трансплантируемой опухоли.

Лида и коллеги обнаружили слабое действие оксалиплатина у опухолевых мышей без кишечной микробиоты. После введения пробиотических Lactobacillus улучшались вызванная платиной экспрессия воспалительных генов и противоопухолевые эффекты.

Виауд и коллеги изучали мышей на циклофосфамиде. Его действие на опухоли было слабее у мышей без микробиоты, вновь показав глубокое влияние микробиоты на результаты лечения.

В 2015 году исследование пошло дальше, изучив виды бактерий, ответственные за противоопухолевый иммунитет. Сиван и коллеги сравнили генетически сходных мышей с разной кишечной микробиотой. Наблюдались различия роста злокачественной меланомы, основанные на опухолеспецифичных T-клеточных ответах. Например, Bifido замедляли рост опухоли и улучшали ответ на anti PD-L1 иммунотерапию.

Аналогично Ветизу и коллеги обнаружили усиление контроля опухоли при anti-CTLA-4 у мышей без микробиоты или на антибиотиках, особенно после перорального введения Fragilis.

До этого большинство исходных представлений о влиянии кишечной микробиоты на лечение происходило из доклинических мышиных моделей. Это побудило исследователей проверить наблюдения в группах пациентов.

Начались исследования людей

В 2018 году опубликованы три параллельные работы Зитвогель, Гаевского и Дженнифер Варго. Метагеномное shotgun-секвенирование образцов кала пациентов с меланомой и эпителиальными опухолями использовали, чтобы показать влияние кишечных комменсалов на эффективность anti-PD-1. Различия состава микробиоты связали с клиническим ответом на иммунотерапию.

Лучевая терапия и микробиота

Многие онкологические пациенты получают ионизирующее облучение. Оно может менять состав микробиоты. Облучение способно вызывать противоопухолевый ответ за пределами облучённой области, требующий активации антигенпрезентирующих дендритных клеток и T-лимфоцитов. Предполагается, что кишечная микробиота усиливает ответ, повышая иммунозапускающее действие облучения.

Местные и системные побочные эффекты облучения могут снижать эффективность. Некоторые исследования пробиотиков показали уменьшение вызванного облучением повреждения кишечника. У мышей микроорганизмы, активируемые через TLR-2, например Lactobacillus rhamnosus, защищали слизистую. Комбинации Lactobacillus, Bifidobacterium и Streptococcus снижали частоту диареи после тазового облучения. Изменения радиочувствительности могут быть связаны с микробиотой.

Осторожно с пробиотическими «добавками»

В представленной в 2019 году работе Кристин Н. Спенсер и коллег пробиотические добавки не дали ожидаемого действия. Они снижали ответ на иммунотерапию на 70 процентов и уменьшали разнообразие кишечных бактерий. Напротив, богатый клетчаткой рацион повышал ответ в 5 раз. Такие преимущественно растительные диеты увеличивают число здоровых бактерий (см. соответствующее исследование).

Вывод

Микробиота может играть ключевую роль в возникновении и лечении многих болезней, включая рак. Подтверждено, что кишечная микробиота существенно влияет на ответы на разные методы лечения. С лучшим пониманием её роли в канцерогенезе возрастёт её значение для диагностики, скрининга и лечения. Но прежде чем воспользоваться плодами работ, способных направлять ответ на лечение, нужны дальнейшие исследования надёжных биомаркеров и их подтверждение.

*

• Связанная тема: Важная роль кишечной микробиоты в питании и здоровье