Новый этап в лечении рака лёгкого: мишень — не мутация EGFR, а форма белка
В этой статье
Ответ, достигающий и головного мозга: чем firmonertinib может помочь пациентам с редкими мутациями PACC?
Мутации EGFR при раке лёгкого много лет классифицировали по одному вопросу: «в каком экзоне?». Однако мутации одного и того же гена могут совершенно по-разному менять трёхмерную форму белка, а от этого зависит ответ на препараты. Почему важны расположение мутации и её влияние на белок, мы уже разбирали. Теперь конкретный клинический пример такого подхода опубликован в журнале Cancer Cell 16 октября 2026 г.: в исследовании FURTHER firmonertinib дал обнадёживающие ответы при редких мутациях EGFR, получивших название «PACC», в том числе при метастазах в головной мозг.
- Что обнаружено: в исследовании с участием 60 пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с мутацией PACC при применении firmonertinib в первой линии в дозе 240 мг в сутки частота объективного ответа составила 68%, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) — 16,0 мес. При дозе 160 мг в сутки эти показатели составили 43% и 11,1 мес.
- Метастазы в головной мозг: из 17 пациентов с исходными метастазами в мозг у 47% очаги в мозге уменьшились, у 41% — полностью исчезли.
- Важно: это небольшое исследование фазы 1b без контрольной группы. Тот же препарат в октябре 2026 г. не достиг первичной конечной точки в исследовании фазы 3 FURVENT у пациентов с инсерциями в экзоне 20 EGFR. Firmonertinib не одобрен ни в США, ни в Турции.
- На практике: сегодня при мутациях PACC применяют afatinib и osimertinib. До получения результатов исследования фазы 3 ALPACCA, где firmonertinib сравнивают с ними, его следует рассматривать только в рамках клинических исследований.
Почему это важно?
Мутации EGFR — одна из главных терапевтических мишеней при немелкоклеточном раке лёгкого. В западных странах они встречаются примерно у 15% пациентов, в Азии — у 30–40%, причём чаще у никогда не куривших. Значительная часть одобрений, изменивших лечение рака лёгкого в последние годы, пришлась именно на эту область. У большинства таких пациентов выявляют одну из двух так называемых «классических» мутаций (делецию в экзоне 19 или L858R), и созданные против них препараты заметно увеличили продолжительность жизни.
Однако примерно у трети пациентов с мутациями EGFR обнаруживаются другие, «атипичные» или «редкие» мутации, и классические препараты помогают им не в той же мере. Проблема в том, что эти редкие мутации не образуют единой группы: каждая по-своему влияет на белок. В исследовании, опубликованном в 2021 г. в журнале Nature, мутации EGFR разделили на четыре группы не по их расположению, а по влиянию на структуру белка, и показали, что такая классификация лучше предсказывает чувствительность к препаратам, чем деление по экзонам. PACC — одна из этих групп; на неё приходится около 12% случаев рака лёгкого с мутацией EGFR. Для выявления таких мутаций нужно расширенное секвенирование нового поколения (NGS): тесты, ориентированные только на классические мутации, могут их пропустить.
Нет. Но это одно из первых крупных исследований, специально спланированных для группы PACC:
- Afatinib (2018): в США показания были расширены на редкие мутации EGFR, такие как G719X, S768I и L861Q. Одобрение основывалось на объединённых данных нескольких исследований.
- Osimertinib: его применение при редких мутациях подкреплено небольшими одногрупповыми исследованиями фазы 2; его часто выбирают благодаря хорошему проникновению в головной мозг.
- Firmonertinib (2026): исследование фазы 1b, направленное непосредственно на группу PACC и сравнивающее две дозы, а теперь и исследование фазы 3 ALPACCA, где его сравнивают с afatinib или osimertinib. По этому показанию препарат пока не одобрен ни в одной стране. Похожим образом быстро растёт число таргетных вариантов и при редком раке лёгкого с мутацией HER2.
Что такое мутация EGFR PACC?
PACC — группа редких мутаций, которые изменяют форму белка EGFR, сжимая его участки, называемые «P-петлёй» и «αC-спиралью». Наиболее частые примеры — G719X, S768I и E709X. На них приходится около 12% случаев рака лёгкого с мутацией EGFR; такие опухоли склонны метастазировать в головной мозг и хуже отвечают на классические препараты против EGFR.
Четыре структурные группы мутаций EGFR
| Группа | Примеры | Влияние на белок | Наиболее эффективные препараты в лабораторных моделях |
|---|---|---|---|
| Классикоподобные | Делеция в экзоне 19, L858R | Мало меняют карман связывания препарата | Все препараты против EGFR, особенно третьего поколения (osimertinib) |
| T790M-подобные | Мутации, включающие T790M | Изменения в кармане связывания препарата | Препараты третьего поколения (часть из них) |
| Инсерции в экзоне 20 | Короткие последовательности, встроенные в экзон 20 | Удлиняют петлю после αC-спирали | По-разному; специальные препараты, например amivantamab |
| PACC | G719X, S768I, E709X, G724S | Сжимают P-петлю и αC-спираль | Препараты второго поколения (afatinib); firmonertinib изучается |
Эта таблица — общая схема, основанная на лабораторных и ретроспективных клинических данных. У одного пациента может быть несколько мутаций: примерно у половины пациентов с PACC в исследовании FURTHER мутация PACC сочеталась с другой мутацией EGFR.
Что показало исследование FURTHER?
| Параметр | Подробности |
|---|---|
| Дизайн | Международное открытое исследование фазы 1b (FURMO-002); 40 центров в 10 странах. В когорте PACC пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в две группы доз. |
| Пациенты | 60 пациентов с распространённым НМРЛ с мутацией PACC, ранее не получавших препараты против EGFR (160 мг: 31, 240 мг: 29); около трёх четвертей из них вообще не получали лечения по поводу распространённой стадии |
| Препарат | Firmonertinib внутрь, один раз в сутки, 160 мг или 240 мг |
| Оценка | Ответ оценивался независимым централизованным анализом; медиана наблюдения 16,5 мес. |
| Публикация | Le X и соавт., Cancer Cell, 16 октября 2026 г.; исследование финансировалось компанией ArriVent, разработчиком препарата |
У пациентов, ранее не получавших лечения по поводу распространённой стадии, доза 240 мг была заметно эффективнее: частота объективного ответа 68% против 43%, медиана длительности ответа 14,6 мес., медиана ВБП 16,0 мес. против 11,1 мес. Среднее максимальное уменьшение опухоли составило 55% при дозе 240 мг и 38% при дозе 160 мг. Поэтому для исследования фазы 3 выбрали дозу 240 мг. Однако исследование не имело достаточной статистической мощности для формального сравнения двух доз.
Частота объективного ответа в первой линии при редких мутациях EGFR
Проценты. Цветные столбцы — firmonertinib (FURTHER, PACC); серые — более широкие группы редких мутаций в других исследованиях.
Данные по afatinib получены из объединённого анализа исследований LUX-Lung 2, 3 и 6 (38 пациентов), данные по osimertinib — из исследования фазы 2 KCSG-LU15-09 (36 пациентов); эти группы включают и мутации, не относящиеся к PACC. Сравнения между разными исследованиями непрямые: группы пациентов, предшествующее лечение и сроки наблюдения различаются.
Медиана выживаемости без прогрессирования при редких мутациях EGFR
Месяцы. Цветные столбцы — firmonertinib (FURTHER, PACC); серые — другие исследования.
В исследовании FURTHER медиана длительности ответа при дозе 240 мг составила 14,6 мес. Данных об общей выживаемости пока нет. Сравнения между разными исследованиями непрямые: группы пациентов, предшествующее лечение и сроки наблюдения различаются.
Ответ при метастазах в головной мозг
При раке лёгкого с мутацией PACC часто встречаются метастазы в головной мозг, и это одна из проблем, сильнее всего влияющих на качество жизни. Firmonertinib способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Из 17 пациентов с исходными метастазами в мозг у 8 (47%) очаги в мозге уменьшились, у 7 (41%) — полностью исчезли. В этой группе медиана ВБП в первой линии составила 14,2 мес. при дозе 240 мг и 8,4 мес. при дозе 160 мг. С учётом таких осложнений, как отёк головного мозга и поражение мозговых оболочек, это важная находка. Хотя число пациентов невелико, препарат, который может уменьшить потребность в лучевой терапии или кортикостероидах при метастазах в мозг, имеет для таких пациентов большое значение.
Опухолевая ДНК в крови: ранний признак ответа
Из 25 пациентов, у которых мутация PACC исходно определялась в крови и могла быть повторно измерена на шестой неделе, у 80% мутация полностью исчезла из крови. У этих пациентов частота и длительность ответа были заметно выше. Мониторинг циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) в будущем может помочь рано оценивать ответ на лечение и при необходимости менять терапию, но пока этот подход остаётся исследовательским. Применение жидкостной биопсии при других видах рака развивается в похожем направлении.
Исчезновение опухолевой ДНК из крови к 6‑й неделе предсказывает ответ
Проценты, подтверждённая частота объективного ответа. 25 пациентов, у которых мутация PACC исходно определялась в крови и могла быть измерена на 6‑й неделе.
Медиана выживаемости без прогрессирования, отсчитываемая от 6‑й недели: 15,1 мес. у пациентов с исчезнувшей мутацией и 3,0 мес. у пациентов с сохраняющейся мутацией. Числа невелики; результат носит поисковый характер.
Нежелательные явления
| Нежелательное явление в когорте PACC | 160 мг | 240 мг |
|---|---|---|
| Связанные с препаратом нежелательные явления любой степени | 90% | 97% |
| Связанные с препаратом нежелательные явления степени ≥3 | 26% | 21% |
| Диарея (любой степени / степени ≥3) | 42% / 6% | 72% / 10% |
| Повышение активности печёночных ферментов | 29% | 52% |
| Снижение дозы | 19% | 24% |
| Отмена препарата из-за нежелательных явлений | 3% | 0% |
Наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея, повышение активности печёночных ферментов, сыпь, язвы во рту и сухость кожи. Эти явления типичны для препаратов против EGFR; большинство из них были лёгкими и корректировались изменением дозы. Пневмонита (воспаления лёгких) в когорте PACC не наблюдалось. Поскольку при дозе 240 мг диарея возникает часто, в начале лечения важно иметь под рукой противодиарейное средство и следить за достаточным потреблением жидкости.
Firmonertinib показал обнадёживающие результаты и в исследованиях фазы 1b у пациентов с инсерциями в экзоне 20 EGFR. Однако в исследовании фазы 3 FURVENT с участием 398 пациентов, где его сравнивали с химиотерапией в этой группе, по результатам, объявленным в октябре 2026 г., первичная конечная точка — ВБП по независимой оценке — статистически значимо не улучшилась (11,0 мес. при дозе 240 мг против 9,5 мес.; HR 0,75, p=0,065). Это напоминает, что впечатляющая частота ответа в ранних фазах не всегда превращается в явную пользу в фазе 3. Результат в группе PACC также должен быть подтверждён в исследовании ALPACCA. Этот пример хорошо показывает и то, почему процесс одобрения препарата такой долгий и поэтапный.
Как сегодня выбирают лечение при раке лёгкого с мутацией EGFR?
Рисунок 1 · Первая линия терапии распространённого рака лёгкого с мутацией EGFR в зависимости от типа мутации
Упрощённая схема; по состоянию на октябрь 2026 г. Четыре блока — отдельные группы мутаций, а не последовательные линии терапии.
Как интерпретировать результаты?
Сильные стороны
- Одно из первых крупных проспективных исследований, основанных на структурной классификации и специально спланированных для группы PACC.
- Две дозы были рандомизированы, а ответ оценивался независимым централизованным анализом.
- Высокие и устойчивые ответы при дозе 240 мг; значимый ответ при метастазах в головной мозг.
- Тесная связь раннего исчезновения опухолевой ДНК из крови с ответом обнадёживает с точки зрения будущей персонализации лечения.
На что следует обратить внимание
- Нет контрольной группы: исследование фазы 1b; прямого сравнения с afatinib или osimertinib не проводилось. Сравнения на графиках непрямые и относятся к разным группам пациентов.
- Малые числа: около 30 пациентов в каждой группе доз, всего 17 пациентов с метастазами в мозг.
- Нет данных об общей выживаемости: частота ответа и ВБП ещё не означают увеличения продолжительности жизни.
- Финансирование компанией: исследование финансировалось компанией — разработчиком препарата.
- Нагрузка нежелательными явлениями: при дозе 240 мг диарея и повышение печёночных ферментов встречаются довольно часто.
Практическая информация для пациентов и врачей
- Расширенное тестирование обязательно: при распространённом НМРЛ вместо тестов, ориентированных только на классические мутации EGFR, по возможности следует выполнять расширенную NGS-панель на ткани или крови. К какой структурной группе относится указанная в заключении мутация (например, G719A, S768I, E709K), стоит обсудить с онкологом; при необходимости можно получить второе мнение в опытном центре.
- Современные варианты: при мутациях PACC применяют afatinib и osimertinib. У пациентов с метастазами в головной мозг особенно важен выбор препарата, хорошо проникающего в мозг. Химиотерапия и другие варианты обсуждаются в зависимости от течения болезни.
- Клинические исследования: сегодня firmonertinib доступен только в клинических исследованиях. В исследовании ALPACCA примерно у 480 пациентов firmonertinib сравнивают с afatinib или osimertinib.
- Следите за симптомами: диарея, сыпь и язвы во рту при приёме препаратов против EGFR встречаются часто; впервые возникшие одышка или кашель могут быть первыми признаками пневмонита, и о них нужно сразу сообщить онкологической команде.
Firmonertinib не зарегистрирован в Турции; в США одобрения FDA также нет. В Китае препарат одобрен при раке лёгкого с классическими мутациями EGFR, однако ни в одной стране он не одобрен при мутациях PACC. Поэтому использование препарата по этому показанию через индивидуальный ввоз незарегистрированных препаратов из-за рубежа (через TEB) в Турции пока выглядит нереалистичным; оптимальный путь — участие в подходящем клиническом исследовании. Подтверждённых сведений о том, есть ли у исследования ALPACCA центры в Турции, нам найти не удалось. Afatinib и osimertinib в Турции зарегистрированы; условия возмещения при редких мутациях следует проверять вместе с онкологом по актуальным положениям SUT. Другие новости в области рака лёгкого можно найти в нашем обзоре WCLC 2026. Статус доступности новых препаратов в Турции можно отслеживать на нашей карте доступности.
Часто задаваемые вопросы
- Что такое мутация EGFR PACC?
- PACC — группа редких мутаций, которые изменяют форму белка EGFR, сжимая его P-петлю и αC-спираль. Наиболее частые примеры — G719X, S768I и E709X. На них приходится около 12% случаев рака лёгкого с мутацией EGFR, и они хуже отвечают на классические препараты против EGFR.
- Насколько эффективен firmonertinib при мутации PACC?
- В исследовании фазы 1b FURTHER при применении firmonertinib в первой линии в дозе 240 мг в сутки частота объективного ответа составила 68%, медиана выживаемости без прогрессирования — 16 мес. Из 17 пациентов с метастазами в головной мозг у 47% очаги в мозге уменьшились. Однако контрольной группы не было, и результаты должны быть подтверждены в фазе 3.
- Доступен ли firmonertinib в Турции?
- Нет. Firmonertinib не зарегистрирован в Турции, и в США одобрения FDA тоже нет. Для пациентов с мутацией PACC оптимальный путь доступа сегодня — участие в клиническом исследовании, например ALPACCA, где препарат сравнивают с afatinib или osimertinib.
- Какие препараты сегодня применяют при мутации PACC?
- Сегодня чаще всего применяют afatinib и osimertinib. Afatinib одобрен в США при таких редких мутациях, как G719X и S768I. У пациентов с метастазами в головной мозг предпочтение может отдаваться препаратам, хорошо проникающим в мозг. Выбор делается вместе с онкологом с учётом типа мутации и состояния пациента.
Словарь терминов
- EGFR
- Белок на поверхности клетки, передающий сигналы роста; при мутации может вызывать неконтролируемый рост опухолевых клеток.
- Ингибитор тирозинкиназы (TKI)
- Группа таргетных препаратов для приёма внутрь, блокирующих передачу сигнала через такие белки, как EGFR.
- Мутация PACC
- Группа редких мутаций, которые сжимают P-петлю и αC-спираль EGFR и изменяют форму белка.
- Компаундная (сложная) мутация
- Одновременное присутствие нескольких мутаций EGFR в одной опухоли.
- Интракраниальный ответ
- Уменьшение или исчезновение метастазов в головном мозге в результате лечения.
- ctDNA
- Фрагменты ДНК, попадающие в кровь из опухолевых клеток и несущие характерные для опухоли мутации.
Комментарий Академии DROZDOGAN
FURTHER показывает, что прецизионная онкология сделала ещё один шаг вперёд: теперь лечение может определять не только вопрос «какой ген, какой экзон?», но и вопрос «как мутация меняет белок?».
⚡ Почему это важно
У пациентов с редкими мутациями EGFR менее эффективные варианты лечения, чем у пациентов с классическими мутациями, и высокий риск метастазов в головной мозг. Исследование, основанное на структурной классификации и спланированное специально для этой группы, — и научный, и практический шаг вперёд для таких пациентов.
✅ Сильные стороны
Рандомизация двух доз, независимая централизованная оценка, высокие и устойчивые ответы, значимый ответ при метастазах в головной мозг и ранний маркер ответа на основе ctDNA. Работа опубликована в рецензируемом журнале и сразу переросла в исследование фазы 3.
⚠️ Ограничения
Небольшое исследование фазы 1b без контрольной группы; данных об общей выживаемости нет; финансирование со стороны компании. То, что тот же препарат не достиг первичной конечной точки в исследовании фазы 3 при инсерциях в экзоне 20, требует осторожно относиться к результатам ранних фаз. К тому же частота ответа на afatinib в объединённых данных близка к показателю firmonertinib.
🩺 На практике
Каждому пациенту с распространённым НМРЛ следует проводить расширенное молекулярное тестирование, а редкие мутации EGFR указывать в заключении вместе с их структурной группой. Пациентам с мутацией PACC сегодня можно начинать лечение с afatinib или osimertinib; подходящих пациентов следует направлять в клинические исследования. Как и во всех решениях о лечении рака лёгкого, наличие метастазов в головной мозг напрямую влияет на выбор. Во время лечения качество жизни поддерживают также физические упражнения и реабилитация.
❓ Открытые вопросы
Действительно ли firmonertinib увеличивает ВБП и продолжительность жизни по сравнению с afatinib и osimertinib? Какие подтипы PACC и компаундные мутации получают наибольшую пользу? Можно ли интенсифицировать или менять лечение в зависимости от раннего исчезновения ctDNA?
Вывод: firmonertinib — перспективный кандидат для лечения рака лёгкого с мутацией PACC, в том числе при метастазах в головной мозг. Идея выбора терапии на основе структуры белка убедительна, однако, чтобы изменить нынешние стандарты, нужно дождаться результатов исследования фазы 3 ALPACCA.
- Материал подготовлен в октябре 2026 г.
- Данные исследования FURTHER взяты из аннотации публикации в журнале Cancer Cell, а также из сообщений MD Anderson и онкологических СМИ; доступа к полному тексту статьи у нас не было. Частота нежелательных явлений относится к когорте PACC.
- Данные по afatinib и osimertinib относятся к другим, более широким группам «редких мутаций» и не совпадают полностью с группой PACC. Результаты FURVENT основаны на заявлении компании и сообщениях прессы.
- Сравнения препаратов на графиках непрямые. Схема составлена на основе текста и не содержит новых данных. Комментарий Академии принадлежит нам.
Источники
- Le X, et al. Firmonertinib in advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor P-loop and αC-helix compressing mutations. Cancer Cell 2026. doi:10.1016/j.ccell.2026.09.011
- MD Anderson Cancer Center. Structurally guided therapy shows promise for patients with specific EGFR-mutated lung cancer in Phase 1b trial (16 октября 2026 г.). mdanderson.org
- OncoDaily. FURTHER: firmonertinib shows promising activity in EGFR PACC-mutant advanced NSCLC (17 октября 2026 г.). oncodaily.com
- OncLive. Firmonertinib demonstrates antitumor activity, CNS responses in EGFR PACC–mutated NSCLC. onclive.com
- CancerNetwork. Firmonertinib misses PFS end point in first-line EGFR exon 20 NSCLC (FURVENT, 6 октября 2026 г.). cancernetwork.com
- Robichaux JP, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature 2021;597:732–737. doi:10.1038/s41586-021-03898-1
- Yang JC, et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, 3, and 6. Lancet Oncol 2015;16:830–838. PubMed
- Cho JH, et al. Osimertinib for patients with non-small-cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations: a multicenter, open-label, phase II trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol 2020;38:488–495. PubMed
- ALPACCA (NCT07185997): сравнительное исследование фазы 3: firmonertinib против afatinib или osimertinib. clinicaltrials.gov
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
