Leptomeningeal metastaz nədir? İmmunoterapiya burada nə qədər təsirlidir?

Pembrolizumab təsiredici maddəli immunoterapiya, aparılan faza-2 klinik tədqiqatına görə leptomeningeal metastazlı xəstələrdə ümid verir.

Leptomeningeal metastaz nədir?

Leptomeningeal metastazlar (LM) süd vəzi, ağciyər xərçəngi və melanoma kimi bəzi xərçənglərdə hüceyrələrin meninkslərə (beyin qişasına), beyin-onurğa beyni mayesinə (BOS) və ya hər ikisinə yayılması ilə yaranır.

• Leptomeninkslər beyin və onurğa beynini örtüb qoruyan qişalardır. Bəzən pencək və ya zərf kimi təsvir edilir.
• Beyin-onurğa beyni mayesi (BOS) beyində yaranır, qişalar arasında yerləşir. Travmaya qarşı hava yastığı kimi qoruyur. Qida və kimyəvi maddələri beyin və onurğa beynində dövr etdirir.

Leptomeningeal metastazlar karsinomatoz meningit, leptomeningeal xəstəlik, leptomeningeal karsinomatoz və neoplastik meningit də adlandırılır.

Xərçəng hüceyrələri digər nahiyələrdən qan damarlarıyla (hematogen) leptomeninkslərə gedə, onurğa sümüklərindən birbaşa və ya sinir yollarıyla yayıla bilər. BOS-a girəndən sonra beyin və/və ya onurğa beynində yerləşib böyüyürlər.

Ventrikul adlı beyin boşluqlarında BOS daim yaranır. Qandan hazırlanır, beynin mərkəzindən arxaya, onurğa beynindən aşağı, sonra yenidən yuxarı qayıdır. Beyin səthindən keçib qana qayıdır. Bədən gündə bir neçə dəfə BOS-u tam yeniləyir. Şiş hüceyrələri daxil olub sağ qalarsa, mərkəzi sinir sistemində yayılıb nevroloji problemlər yarada bilər.

Leptomeningeal metastazın əlamətləri nələrdir?

Ən geniş əlamətlər bunlardır:

• konfuziya (şüur bulanıqlığı),
• baş ağrısı,
• ürəkbulanma,
• qusma,
• ikiqat görmə,
• halsızlıq,
• sidik nəzarətinin itməsi və
• yerimə çətinliyi.

Lakin hüceyrələrin haranı tutmasından asılı olaraq demək olar hər cür nevroloji problem yarada bilər.

Leptomeningeal metastatik xəstəlik nümunəsi

Yuxarıda süd vəzi xərçəngi tarixçəli xəstənin kontrastlı T1 çəkili maqnit-rezonans görüntüsü var. Oxlar leptomeningeal metastazları göstərir.

Nevroloji əlamətli irəliləmiş xərçəngdə leptomeningeal metastaz düşünülməlidir!

Leptomeningeal metastazlar 4-cü mərhələ xərçəngli xəstələrin %1-15-də diaqnoz edilir; lakin autopsiyalar nevroloji şikayətli xərçənglilərin %20-dək hissəsində tapılmaqla daha yüksək tezlik göstərir.

İrəliləmiş xərçənglərin sistemik müalicələri (kimyaterapiya, immunoterapiya, ağıllı dərmanlar) inkişaf etdiyindən son on ildə bu metastazların tezliyi artıb, gec mərhələ probleminin ortaya çıxmasına daha çox vaxt yaranıb. Lakin hüceyrələri BOS-a yayılanların gedişi adətən pisdir; median sağqalma 2-6 aydır.

Leptomeningeal metastaz müalicəsi və tədqiqatlar

Müəyyən standart müalicə yoxdur, çünki BOS-a hansı müalicənin yaxşı keçdiyini və yaxşı nəticə verdiyini hələ dəqiq bilmirik.

Məqsəd adətən xərçəng böyüməsinə nəzarət və əlamət-şikayətləri azaltmaqdır.

Müalicə əsas xərçəngin harada (məsələn, süd vəzi və ya ağciyər) başladığından asılıdır. Adətən kimyaterapiya, hədəfli dərmanlar və ya radioterapiyadır.

Müalicə araşdırmaları bunlara yönəlir:

• kimyaterapiya kombinasiyaları
• yeni nəsil hədəfli xərçəng dərmanları
• immun sisteminin xərçənglə mübarizəsinə kömək edən dərmanlar (immunoterapiya).

Pembrolizumab immunoterapiyası işinin nəticələri Xərçəng İmmunoterapiyası Cəmiyyətinin (SITC) 35-ci İldönümü İllik Toplantısında bildirildi.

Pembrolizumabla leptomeningeal metastaz müalicəsi

Baltimore Johns Hopkins Universiteti Sidney Kimmel Kompleks Xərçəng Mərkəzində onkologiya üzrə köməkçi professor, Dublin Beaumont Xəstəxanasında məsləhətçi tibbi onkoloq, baş müəllif Dr. Jarushka Naidoo, “Təəssüf ki, leptomeningeal xəstəliklə müraciətdə gediş adətən pisdir. Median sağqalma 6-24 həftədir." dedi.

Naidoo, “Bəzi standart yanaşmalarımız olsa da, solid (bərk, orqan) şişlərdə təsirli beynəlxalq standart müalicələr yoxdur." deyə əlavə etdi.

Bunu nəzərə alaraq Naidoo və həmkarları solid şişlərdən leptomeningeal metastazı olanlarda pembrolizumabı yoxladılar.

İş 5 süd vəzi xərçəngi, 3 yüksək dərəcəli qlioma, 3 kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, 1 dəri yastıhüceyrəli karsinoma və 1 baş-boyun yastıhüceyrəli xərçəngi olan 13 xəstə daxil etdi. Doqquz xəstə (%69) əvvəllər ən azı iki xətt sistemik müalicə almışdı.

Cavab, yan təsir və biomarkerlər

Naidoo bildirir ki, 13 xəstənin 5-də (%38), maqnit-rezonans görüntüləmədəradioloji cavab, BOS-da xərçəng hüceyrə sayının azalması və/və ya nevroloji əlamətlərin azalması ilə klinik cavab vardı.

İki xəstədə tam mərkəzi sinir sistemi cavabı vardı: 3 ildir sağ olan dəri xərçəngli xəstə və 9 ay sağ qalan, lakin başqa yerlərdə metastazla irəliləyən kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngli xəstə.

Bütün qrupda mərkəzi sinir sistemi proqressiyasız (irəliləməsiz) median sağqalma 2.9 ay, median ümumi sağqalma 4.9 ay idi.

Naidoo, “Bu, sistemik vasitələrlə dərc edilmiş prospektiv (irəliyə yönəlmiş) işlərə uyğundur. Saylar az olsa da, hər iki sağqalma əyrisində quyruq fenomeni görürük; bu, immun nəzarət nöqtəsi blokadası üzrə prospektiv işlərə uyğundur." dedi. (adətən gözləmədiyimiz uzun cavab müddətli xəstələr)

Ciddi (3-cü dərəcə və yuxarı) müalicə ilə bağlı yan təsir %15,4-dür və dərəcə 3 və yuxarı immunitetlə əlaqəli yan təsir yoxdur.

Tam klinik cavablı hər iki xəstədə immunitetlə əlaqəli yan təsirlər yarandı.

Bu işin biomarker analizləri BOS şişi mənşəli DNA ilə aneuploidiya testinin metastazları yaxşı tapdığını göstərdi; mövcud üstünlük verilən BOS sitopatologiyasının %53.8 həssaslığına qarşı testin həssaslığı %84.6 idi.

BOS sitokinlərinin multipleks analizi cavabı davam edənlərdə oxşar ilkin profillər, tam cavablı iki xəstədə oxşar dəyişikliklər (xüsusilə proiltihabi sitokinlərin azalması) göstərdi.

Leptomeningeal metastaz müalicəsində ödənilməmiş böyük ehtiyac

Naidoo, “%38 BOS cavabını nəzərə alaraq nəticəni təsdiqləmək üçün pembrolizumab daha böyük qruplarda yoxlanmalıdır, lakin solid şişlərdən leptomeningeal xəstəlikdə mümkün seçim ola bilər. Pembrolizumab yaxşı dözüldü; bu, xarakterik zəif, digər standart müalicələrin (yüksək dozalı metotreksat və ya birbaşa spinal mayeyə vurulan intratekal kimyaterapiya) daha yüksək yan təsirləri olan qrupda çox vacibdir.” deyə yekunlaşdırdı.

İş BOS-a verilən kimyaterapiya deyil, yalnız sistemik immunoterapiya ilə aktivlik alınması və müxtəlif biomarker məlumatı baxımından diqqətçəkəndir.

Sonrakı işlərdə tək əvəzinə ikili immunoterapiya kombinasiyası daha yaxşı fikir ola bilər; ən məşhur nümunəsi nivolumab + ipilimumabolan ikili immunoterapiyanın beyin metastazlarında daha təsirli olduğunu bilirik.