Что такое лептоменингеальные метастазы? Насколько эффективна иммунотерапия в этом случае?

Пембролизумаб как действующее вещество иммунотерапии, согласно проведённому исследованию фазы-2, клиническому исследованиюподаёт надежды у пациентов с лептоменингеальными метастазами.

Что такое лептоменингеальные метастазы?

Лептоменингеальные метастазы (ЛМ) возникают при некоторых видах рака, таких как рак молочной железы, лёгкого и меланома , когда раковые клетки в мозговые оболочки, спинномозговую жидкость (ликвор) или в обе эти области распространяются .

• Мягкие мозговые оболочки — оболочки, покрывающие и защищающие головной и спинной мозг. Иногда их описывают как куртку или конверт.
• Спинномозговая жидкость образуется внутри головного мозга и находится между этими оболочками. Она помогает защищать головной и спинной мозг от травм, словно воздушная подушка. Она обеспечивает циркуляцию питательных и химических веществ в головном и спинном мозге.

Лептоменингеальные метастазы также могут называться карциноматозным менингитом, лептоменингеальным заболеванием, лептоменингеальным карциноматозом и неопластическим менингитом.

Раковые клетки могут попадать в мягкие мозговые оболочки из других частей тела по кровеносным сосудам, гематогенно, распространяться непосредственно из костей позвоночника или по нервным путям. Попав в ликвор, они оседают и растут в какой-либо точке головного и/или спинного мозга.

Ликвор постоянно вырабатывается в полостях мозга — желудочках. Он образуется из крови, движется от центра к задней части мозга, вниз по спинному мозгу, затем обратно вверх. Оттуда проходит по поверхности мозга и возвращается в кровоток. Организм полностью обновляет ликвор несколько раз в день. Если опухолевые клетки попадают в ликвор и выживают, они могут распространиться по всей центральной нервной системе и вызвать неврологические проблемы.

Каковы симптомы лептоменингеальных метастазов?

Наиболее распространённые симптомы лептоменингеальных метастазов:

• спутанность сознания,
• головная боль,
• тошнота,
• рвота,
• двоение в глазах,
• слабость,
• потеря контроля над мочеиспусканием и
• затруднение ходьбы.

Однако лептоменингеальное заболевание может вызывать практически любые неврологические нарушения в зависимости от того, какие участки поражены раковыми клетками.

Пример лептоменингеального метастатического заболевания

Выше представлено контрастное T1-взвешенное магнитно-резонансное изображение пациентки с раком молочной железы в анамнезе. Стрелки указывают на лептоменингеальные метастазы.

При поздних стадиях рака с неврологическими симптомами следует помнить о лептоменингеальных метастазах!

Лептоменингеальные метастазы у пациентов с раком стадии 4 диагностируют в %1-15 случаев; однако исследования при вскрытии выявляют более высокую частоту: до %20 онкологических пациентов с неврологическими симптомами и жалобами имеют лептоменингеальные метастазы.

Частота лептоменингеальных метастазов за последнее десятилетие выросла благодаря развитию системного лечения поздних стадий рака — химиотерапии, иммунотерапии, таргетных препаратов, — что расширило временной промежуток для появления этого позднего осложнения. Однако у людей с распространением раковых клеток в ликвор течение заболевания обычно неблагоприятное: медиана выживаемости составляет 2-6 месяцев.

Лечение лептоменингеальных метастазов и соответствующие исследования

Установленного стандартного лечения лептоменингеальных метастазов нет, поскольку мы всё ещё точно не знаем, какие методы хорошо проникают в ликвор и дают хорошие результаты.

Цель лечения пациентов с лептоменингеальными метастазами обычно состоит в контроле роста рака и облегчении симптомов и жалоб.

Лечение этого состояния зависит от места возникновения первичного рака, например молочной железы или лёгкого. Обычно оно включает химиотерапию, таргетные противоопухолевые препараты или лучевую терапию.

Исследования лечения лептоменингеальных метастазов сосредоточены на следующих направлениях:

• комбинации химиотерапии
• таргетные противоопухолевые препараты нового поколения
• препараты, помогающие иммунной системе бороться с раковыми клетками, — иммунотерапия.

Результаты исследования иммунотерапевтического препарата пембролизумаба представлены на ежегодном собрании, посвящённом 35-летию Общества иммунотерапии рака (SITC).

Лечение лептоменингеальных метастазов пембролизумабом

Ведущий автор исследования доктор Джарушка Найду, доцент онкологии Комплексного онкологического центра Сидни Киммела Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе и консультант по медицинской онкологии больницы Бомонт в Дублине, отметила: «К сожалению, когда пациенты обращаются с лептоменингеальным заболеванием, прогноз обычно плохой. Медиана их выживаемости составляет 6-24 недели.»

Найду добавила: «Хотя существуют некоторые стандартные подходы к лечению лептоменингеального заболевания, нет международных стандартных методов, эффективных при различных типах солидных, то есть плотных органных, опухолей.»

Учитывая это, Найду с коллегами проверили пембролизумаб в исследовании пациентов с лептоменингеальными метастазами солидных опухолей.

В исследование включили 5 пациентов с раком молочной железы, 3 с глиомой высокой степени злокачественности, 3 с немелкоклеточным раком лёгкого, 1 с кожной плоскоклеточной карциномой и 1 с плоскоклеточным раком головы и шеи, всего 13 пациентов. Девять пациентов (%69) ранее получили как минимум две линии системного лечения.

Ответ, побочные эффекты и биомаркеры

По сообщению Найду, из 13 пациентов у 5 (%38), магнитно-резонансная томографияпоказала радиологический ответ; также имелся ответ в виде уменьшения числа раковых клеток в ликворе и/или клинический ответ с уменьшением неврологических симптомов.

У двух пациентов был полный ответ со стороны центральной нервной системы: у пациента с раком кожи, который остаётся жив спустя 3 года, и у пациента с немелкоклеточным раком лёгкого, прожившего 9 месяцев, но имевшего прогрессирование рака с метастазами в других местах.

Для всей группы медиана выживаемости без прогрессирования в центральной нервной системе — медиана выживаемости без прогрессирования — составляла 2.9 месяца, а медиана общей выживаемости — 4.9 месяца.

Найду сказала: «Это соответствует опубликованным проспективным исследованиям системных препаратов при лептоменингеальном заболевании. Примечательно, что хотя числа малы, на обеих кривых выживаемости мы видим феномен хвоста, что согласуется с проспективными исследованиями блокады иммунных контрольных точек.» (Пациенты с длительным ответом, которого обычно не ожидают увидеть.)

Частота серьёзных побочных эффектов, связанных с лечением, степени 3 или выше составила %15,4; степени 3 или выше иммуноопосредованных побочных эффектов не было.

У обоих пациентов с полным клиническим ответом развились иммуноопосредованные побочные эффекты.

В этом исследовании анализы биомаркеров показали, что тест на анеуплоидию с использованием опухолевой ДНК из ликвора хорошо выявляет лептоменингеальные метастазы: по сравнению с чувствительностью цитопатологии ликвора, ныне предпочтительного метода, лишь %53.8, чувствительность теста анеуплоидии составила %84.6.

Мультиплексный анализ цитокинов ликвора выявил сходные исходные профили у пациентов с сохранявшимся ответом и сходные изменения профиля у двух пациентов с полным ответом, особенно уменьшение провоспалительных цитокинов.

Большая неудовлетворённая потребность в лечении лептоменингеальных метастазов

Найду заключила: «Учитывая ответ в ликворе %38 в этом испытании, пембролизумаб следует изучить на больших группах для подтверждения результата, однако его можно использовать как потенциальный вариант лечения лептоменингеального заболевания при солидных опухолях. Пембролизумаб обнадёживающе хорошо переносился, что крайне важно для этой обычно весьма ослабленной группы пациентов, у которой другие стандартные методы, например высокодозный метотрексат или интратекальная химиотерапия, вводимая непосредственно в спинномозговую жидкость, связаны с гораздо более высокой частотой побочных эффектов». Так она завершила своё выступление.

Это исследование примечательно тем, что активность достигнута только системной иммунотерапией, без химиотерапии, вводимой в ликвор, а также тем, что оно даёт информацию о различных биомаркерах.

В последующих исследованиях, возможно, лучше применять комбинацию двух иммунотерапевтических препаратов вместо одного: мы знаем, что двойная иммунотерапия, наиболее известный пример которой — ниволумаб + ипилимумаб, эффективнее при метастазах в головной мозг.