Symptome, Diagnose und Behandlung von immuntherapiebedingter Thyreoiditis und Hypophysitis: Ist der Hormonmangel dauerhaft, und sollte die Immuntherapie abgesetzt werden?

Wenn die Immuntherapie die Hormondrüsen trifft: Schilddrüsen- und Hypophysenprobleme früh erkennen

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Immuntherapien) mobilisieren das Immunsystem gegen den Krebs, können dabei aber gelegentlich auch körpereigenes Gewebe angreifen. Hormonproduzierende Drüsen gehören zu den Organen, die von diesen Nebenwirkungen am häufigsten betroffen sind. Die Entzündung der Schilddrüse (Thyreoiditis) und die Entzündung der Hirnanhangsdrüse (Hypophysitis) werden leicht übersehen, weil ihre Beschwerden einer gewöhnlichen Müdigkeit ähneln; früh erkannt, lassen sie sich jedoch gut behandeln. In diesem Beitrag erklären wir die Symptome dieser beiden Nebenwirkungen, mit welchen Tests sie festgestellt werden, wie sie behandelt werden und ob die Immuntherapie fortgesetzt werden kann. Über die Nebenwirkungen von Immuntherapien, ihre Nebenwirkungen an den Nieren und bleibende Nebenwirkungen an der Haut haben wir bereits in eigenen Beiträgen berichtet.

Warum ist das Thema wichtig?

Immuntherapien sind heute fester Bestandteil der Standardbehandlung bei Lungenkrebs, Melanom, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Kopf-Hals-Tumoren, Magenkrebs und vielen weiteren Krebsarten (Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab + Nivolumab). Die immunbedingten Nebenwirkungen dieser Medikamente unterscheiden sich von denen der Chemotherapie: Sie können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung, sogar Monate nach ihrem Ende, auftreten und jedes Organ betreffen.

Endokrine (hormonelle) Nebenwirkungen treten bei etwa jedem zehnten Patienten unter Immuntherapie auf und unterscheiden sich in drei wichtigen Punkten von anderen Nebenwirkungen: Die Beschwerden können unspezifisch sein und mit krebs- oder therapiebedingter Erschöpfung verwechselt werden; der Schaden ist meist dauerhaft; da sich die Hormone jedoch leicht mit Tabletten ersetzen lassen, muss die Krebsbehandlung meist nicht abgebrochen werden. Eine übersehene Hypophysitis kann dagegen infolge eines Cortisolmangels zu einem Notfall mit plötzlichem Blutdruckabfall und Bewusstseinstrübung führen (Ursachen von Erschöpfung bei Krebs).

Welche Symptome haben immuntherapiebedingte Thyreoiditis und Hypophysitis?

Eine immuntherapiebedingte Thyreoiditis kann sich zunächst mit Beschwerden einer vorübergehenden Hyperthyreose wie Herzklopfen, Schwitzen, Reizbarkeit und Gewichtsverlust zeigen, danach mit Beschwerden einer Hypothyreose wie Müdigkeit, Kälteempfindlichkeit, Gewichtszunahme, Verstopfung und trockener Haut; bei vielen Patienten fällt sie nur im Bluttest auf. Eine Hypophysitis äußert sich dagegen durch Kopfschmerzen, starke Erschöpfung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Schwindel, niedrigen Blutdruck und ein niedriges Natrium im Blut.

Thyreoiditis: die häufigste endokrine Nebenwirkung

Die Schilddrüse bildet Hormone, die den Energiehaushalt und die Stoffwechselgeschwindigkeit des Körpers regulieren. Greifen Immunzellen während der Immuntherapie die Schilddrüse an, wird zunächst das in der Drüse gespeicherte Hormon ins Blut freigesetzt (vorübergehende Hyperthyreose oder Thyreotoxikose); anschließend kann die geschädigte Drüse nicht mehr genügend Hormon bilden (Hypothyreose, Schilddrüsenunterfunktion).

TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon. Ist das TSH bei einer Hypothyreose nicht erhöht, spricht das dafür, dass das Problem nicht in der Schilddrüse, sondern in der Hypophyse liegt; diese Unterscheidung ändert die Reihenfolge der Behandlung.

Eine Thyreoiditis tritt meist in den ersten 2–3 Monaten der Immuntherapie auf, kann sich aber auch später entwickeln. Die Hyperthyreose-Phase klingt in der Regel von selbst ab. Die Hypothyreose ist dagegen bei den meisten Patienten dauerhaft, und die Schilddrüsenhormon-Tablette wird lange, oft lebenslang eingenommen. Die Tablette sollte morgens nüchtern und getrennt von anderen Medikamenten eingenommen werden; die Dosis wird anhand von TSH- und fT4-Messungen im Abstand von einigen Wochen angepasst. Wegen Nebenwirkungen an der Schilddrüse muss die Immuntherapie nur selten abgebrochen werden; bei schweren Beschwerden kann lediglich eine kurze Pause eingelegt werden.

Hypophysitis: seltener, aber eine Nebenwirkung, die nicht übersehen werden darf

Die Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) liegt an der Schädelbasis und ist die „Steuerdrüse“, die Schilddrüse, Nebennieren und Keimdrüsen lenkt. Das wichtigste Problem bei der immuntherapiebedingten Hypophysitis ist die Abnahme des Hormons ACTH, das die Nebennieren anregt, und der daraus folgende Cortisolmangel. Cortisol ist ein lebenswichtiges Hormon, das in Stresssituationen Blutdruck, Blutzucker und Natriumhaushalt aufrechterhält.

Eine Hypophysitis tritt am häufigsten unter Ipilimumab und Ipilimumab-haltigen Kombinationen auf, meist in den ersten 2–3 Monaten der Behandlung (duale Immuntherapie beim Melanom, duale Immuntherapie beim Mesotheliom). Unter PD-1- und PD-L1-Inhibitoren ist sie seltener und tritt meist später auf; mit diesen Medikamenten entsteht oft nur ein ACTH-Mangel (isolierter ACTH-Mangel), und die MRT der Hypophyse kann unauffällig sein.

Ein Mangel des Hormons, das den Wasserhaushalt reguliert (Diabetes insipidus mit vermehrtem Wasserlassen und starkem Durst), ist bei der immuntherapiebedingten Hypophysitis sehr selten; tritt er auf, sollten auch andere Ursachen abgeklärt werden.

Worauf bei der Behandlung zu achten ist: Erhält ein Patient mit Cortisolmangel zuerst Schilddrüsenhormon, steigt der Cortisolbedarf des Körpers, und es kann eine Nebennierenkrise entstehen; deshalb lautet die Reihenfolge immer: zuerst Cortisol, dann Schilddrüsenhormon. Eine hochdosierte Kortisontherapie (etwa Dexamethason) wird nur bei starken Kopfschmerzen oder Sehstörungen kurzzeitig eingesetzt; für den Hormonmangel selbst ist eine Ersatztherapie in physiologischer Dosis erforderlich. Bei den meisten Patienten mit Hypophysitis kann die Immuntherapie fortgesetzt werden, sobald der Hormonersatz begonnen wurde und die Beschwerden abgeklungen sind.

Andere endokrine Nebenwirkungen

• Befall der Nebenniere selbst (primäre Nebenniereninsuffizienz): Selten; neben Cortisol nimmt auch das Hormon ab, das den Salzhaushalt reguliert. Typisch sind ein niedriges Natrium zusammen mit erhöhtem Kalium und erhöhtem ACTH. Zur Behandlung wird Hydrocortison um ein salzspeicherndes Hormon ergänzt.
• Immuntherapiebedingter Typ-1-Diabetes: Etwa unter 1 %, am häufigsten unter PD-1- und PD-L1-Inhibitoren. Die insulinbildenden Zellen der Bauchspeicheldrüse werden innerhalb von Tagen oder Wochen geschädigt, und ein erheblicher Teil der Patienten erhält die Diagnose erst bei einer diabetischen Ketoazidose. Er ist dauerhaft und erfordert lebenslang Insulin (Diabetes und Insulinresistenz, Zusammenhang zwischen Krebs und Diabetes).
• Unterfunktion der Nebenschilddrüsen: Sehr selten; zeigt sich durch Kribbeln, Muskelkrämpfe und Verkrampfungen infolge eines niedrigen Kalziumspiegels.

Welche Tests, wie oft?

Die Europäische Gesellschaft für Endokrinologie und onkologische Leitlinien empfehlen Hormontests vor Beginn der Immuntherapie und vor jedem Zyklus:

• Zu Beginn: TSH und freies T4, morgendliches Cortisol (möglichst auch ACTH), Blutzucker und Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium).
• Vor jedem Zyklus: TSH und freies T4, Blutzucker und Elektrolyte; vor allem bei Ipilimumab-haltigen Therapien und bei Beschwerden das morgendliche Cortisol.
• Auch nach Ende der Behandlung: Da endokrine Nebenwirkungen noch Monate später auftreten können, sollte auf Beschwerden geachtet und die regelmäßige Kontrolle fortgesetzt werden. Bei Patienten mit hohen Heilungschancen, die vor oder nach einer Operation kurzzeitig eine Immuntherapie erhalten, gewinnen dauerhafte Hormonmängel noch mehr an Bedeutung (Immuntherapie vor der Operation, Langzeitfolgen der Krebsbehandlung).

In einigen Studien wurde beobachtet, dass die Immuntherapie bei Patienten mit Nebenwirkungen an der Schilddrüse besser wirkte. Dieser Zusammenhang ist jedoch nur beobachtet; bleibt eine Nebenwirkung aus, bedeutet das nicht, dass die Behandlung nicht wirkt (Studien richtig lesen).

Empfehlungen für Patienten und Angehörige

• Notieren Sie Ihre Beschwerden: Tun Sie neu auftretende Müdigkeit, Kopfschmerzen, Herzklopfen, Gewichtsveränderungen oder Kälteempfindlichkeit nicht als „kommt vom Krebs oder von der Behandlung“ ab; teilen Sie sie Ihrem Arzt mit.
• Lassen Sie keine Blutuntersuchung aus: Die Schilddrüsen-, Zucker- und Elektrolytwerte vor jedem Zyklus können ein Problem aufdecken, bevor Beschwerden auftreten.
• Wenn Sie eine Kortisontherapie erhalten: Setzen Sie das Medikament nicht eigenmächtig ab; lernen Sie, wie Sie die Dosis an Krankheitstagen mit Fieber, Erbrechen oder Durchfall erhöhen, und tragen Sie einen Notfallausweis bei sich.
• Nehmen Sie das Schilddrüsenmedikament richtig ein: Morgens nüchtern, etwa eine halbe Stunde vor dem Frühstück und getrennt von Präparaten wie Eisen oder Kalzium.
• Sprechen Sie auch Stimmungsveränderungen an: Hormonstörungen können depressive Beschwerden oder Reizbarkeit verursachen (psychische Unterstützung in der Onkologie).
• In der Entscheidungsphase scheuen Sie sich nicht, eine Zweitmeinung einzuholen.

Häufig gestellte Fragen

Wie wirkt sich eine Immuntherapie auf die Schilddrüse aus?

Eine Immuntherapie kann dazu führen, dass das Immunsystem die Schilddrüse angreift (Thyreoiditis). Meist folgt auf eine einige Wochen dauernde vorübergehende Hyperthyreose (Herzklopfen, Schwitzen) eine in der Regel dauerhafte Hypothyreose (Müdigkeit, Kälteempfindlichkeit, Gewichtszunahme). Bei etwa 6–7 % der Patienten unter Immuntherapie tritt eine Hypothyreose auf; unter dualer Immuntherapie steigt der Anteil auf 13 %. Die Behandlung besteht aus Schilddrüsenhormon-Tabletten.

Was ist eine Hypophysitis und welche Symptome hat sie?

Eine Hypophysitis ist eine Entzündung der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse). Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, starke Erschöpfung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Schwindel sowie niedrigen Blutdruck und niedriges Natrium. Am häufigsten tritt sie unter Ipilimumab-haltigen Therapien auf (Kombination 6,4 %, PD-1-Inhibitoren 0,4 %). Da ein Cortisolmangel lebensbedrohlich sein kann, sind eine rasche Diagnose und Behandlung nötig.

Wird die Immuntherapie bei einer Thyreoiditis oder Hypophysitis abgebrochen?

Meist nicht. Da sich die fehlenden Hormone mit Tabletten ersetzen lassen, wird die Immuntherapie in der Regel fortgesetzt, sobald die Beschwerden unter Kontrolle sind. Bei schweren Beschwerden kann eine kurze Pause eingelegt werden. Die Entscheidung treffen Onkologe und Endokrinologe gemeinsam.

Gehen diese Hormonstörungen wieder vorbei?

Die Hyperthyreose-Phase der Thyreoiditis ist vorübergehend, die danach entstehende Hypothyreose und der Cortisolmangel infolge einer Hypophysitis sind jedoch meist dauerhaft. Deshalb nehmen die meisten Patienten Schilddrüsenhormon- oder Kortisontabletten lange, oft lebenslang ein.

Glossar

Immun-Checkpoint-Inhibitor

Medikament, das die „Bremsen“ des Immunsystems (PD-1, PD-L1, CTLA-4) löst und so die Abwehr gegen den Krebs verstärkt.

Thyreoiditis

Entzündung der Schilddrüse.

Thyreotoxikose

Starker Anstieg der Schilddrüsenhormone im Blut; führt zu Herzklopfen, Schwitzen und Gewichtsverlust.

Hypothyreose

Mangel an Schilddrüsenhormonen; führt zu Müdigkeit, Kälteempfindlichkeit und Gewichtszunahme.

Hypophysitis

Entzündung der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) an der Schädelbasis.

ACTH

Von der Hypophyse ausgeschüttetes Hormon, das die Nebennieren zur Cortisolbildung anregt.

Cortisol

Lebenswichtiges Hormon der Nebennieren, das in Stresssituationen Blutdruck und Blutzucker aufrechterhält.

Nebennierenkrise

Notfall infolge eines akuten Cortisolmangels mit niedrigem Blutdruck, Erbrechen und Bewusstseinstrübung.

Levothyroxin

Tablette, die das fehlende Schilddrüsenhormon ersetzt.