İmmünoterapiye Bağlı Tiroidit ve Hipofizit Belirtileri, Tanısı ve Tedavisi: Hormon Eksikliği Kalıcı mı, İmmünoterapi Kesilmeli mi?

İmmünoterapi Hormon Bezlerini Etkilediğinde: Tiroid ve Hipofiz Sorunlarını Erken Tanımak

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (immünoterapiler), bağışıklık sistemini kansere karşı harekete geçirirken zaman zaman vücudun kendi dokularını da hedef alabiliyor. Hormon salgılayan bezler bu yan etkilerden en sık etkilenen organlar arasında. Tiroid bezinin iltihabı (tiroidit) ve beyindeki hipofiz bezinin iltihabı (hipofizit), belirtileri sıradan yorgunluğa benzediği için gözden kaçabiliyor; oysa erken tanındığında kolayca tedavi edilebiliyor. Bu yazıda bu iki yan etkinin belirtilerini, hangi testlerle anlaşıldığını, nasıl tedavi edildiğini ve immünoterapinin sürdürülüp sürdürülemeyeceğini anlatıyoruz. İmmünoterapilerin yan etkilerini, böbrek yan etkilerini ve kalıcı cilt yan etkilerini daha önce ayrı yazılarda ele almıştık.

Bu konu neden önemli?

İmmünoterapiler bugün akciğer, melanom, böbrek, mesane, baş-boyun, mide ve daha birçok kanserde standart tedavinin parçası (pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab + nivolumab). Bu ilaçların bağışıklık sistemiyle ilgili yan etkileri, kemoterapi yan etkilerinden farklı: Tedavinin herhangi bir döneminde, hatta tedavi bittikten aylar sonra ortaya çıkabiliyor ve her organı etkileyebiliyor.

Endokrin (hormonal) yan etkiler, immünoterapi alan hastaların yaklaşık her 10 kişisinden birinde görülüyor ve diğer yan etkilerden üç önemli farkla ayrılıyor: Belirtileri belirsiz olabiliyor ve kanser ya da tedavi yorgunluğuyla karışabiliyor; hasar çoğunlukla kalıcı oluyor; ancak hormon tabletleriyle kolayca yerine konabildiği için kanser tedavisinin çoğu zaman kesilmesi gerekmiyor. Gözden kaçan bir hipofizit ise, kortizol eksikliği nedeniyle ani tansiyon düşüklüğü ve bilinç bulanıklığıyla seyreden bir acil duruma yol açabiliyor (kanserde halsizlik nedenleri).

İmmünoterapiye bağlı tiroidit ve hipofizit belirtileri nelerdir?

İmmünoterapiye bağlı tiroidit önce çarpıntı, terleme, sinirlilik ve kilo kaybı gibi geçici hipertiroidi belirtileriyle, ardından halsizlik, üşüme, kilo alma, kabızlık ve cilt kuruluğu gibi hipotiroidi belirtileriyle ortaya çıkabilir; birçok hastada yalnızca kan testinde fark edilir. Hipofizit ise baş ağrısı, aşırı halsizlik, iştahsızlık, bulantı, baş dönmesi, tansiyon düşüklüğü ve kanda sodyum düşüklüğüyle kendini gösterir.

Tiroidit: en sık endokrin yan etki

Tiroid bezi, vücudun enerji ve metabolizma hızını düzenleyen hormonları üretir. İmmünoterapi sırasında bağışıklık hücreleri tiroid bezine saldırdığında, önce bezdeki depolanmış hormon kana boşalır (geçici hipertiroidi ya da tirotoksikoz), ardından hasar gören bez yeterli hormon üretemez hale gelir (hipotiroidi).

TSH: tiroid uyarıcı hormon. Hipotiroidide TSH'nin yüksek olmaması, sorunun tiroidde değil hipofizde olabileceğini düşündürür; bu ayrım tedavi sırasını değiştirir.

Tiroidit çoğunlukla immünoterapinin ilk 2–3 ayında ortaya çıkar; ancak daha sonra da gelişebilir. Hipertiroidi evresi genellikle kendiliğinden geçer. Hipotiroidi ise çoğu hastada kalıcıdır ve tiroid hormonu tableti uzun süre, çoğu zaman ömür boyu kullanılır. Tablet, sabah aç karnına ve diğer ilaçlardan ayrı alınmalı; doz, birkaç haftada bir yapılan TSH ve serbest T4 ölçümleriyle ayarlanır. Tiroid yan etkileri nedeniyle immünoterapinin kesilmesi nadiren gerekir; belirtiler ağırsa yalnızca kısa bir ara verilebilir.

Hipofizit: daha seyrek ama gözden kaçmaması gereken yan etki

Hipofiz, beyin tabanında bulunan ve tiroid, böbrek üstü bezleri ile üreme bezlerini yöneten "ana bez". İmmünoterapiye bağlı hipofizitte en önemli sorun, böbrek üstü bezlerini uyaran ACTH hormonunun azalması ve buna bağlı kortizol eksikliği. Kortizol, stres anında tansiyonu, kan şekerini ve sodyum dengesini koruyan yaşamsal bir hormon.

Hipofizit en sık ipilimumab ve ipilimumab içeren kombinasyonlarla, çoğunlukla tedavinin ilk 2–3 ayında görülür (melanomda ikili immünoterapi, mezotelyomada ikili immünoterapi). PD-1 ve PD-L1 inhibitörleriyle daha seyrek ve genellikle daha geç ortaya çıkar; bu ilaçlarla çoğu zaman yalnızca ACTH eksikliği (izole ACTH eksikliği) gelişir ve hipofiz MR'ı normal olabilir.

Su dengesini düzenleyen hormonun eksikliği (aşırı idrara çıkma ve susama ile seyreden diyabet insipidus) immünoterapiye bağlı hipofizitte çok nadirdir; görülürse başka nedenler de araştırılmalıdır.

Tedavide dikkat edilmesi gerekenler: Kortizol eksikliği olan bir hastaya önce tiroid hormonu verilirse vücudun kortizol ihtiyacı artar ve böbrek üstü krizi gelişebilir; bu nedenle sıra her zaman önce kortizol, sonra tiroid hormonu şeklindedir. Yüksek doz kortizon tedavisi (deksametazon gibi) yalnızca şiddetli baş ağrısı ya da görme sorunu varsa kısa süreli kullanılır; hormon eksikliğinin kendisi için gerekli olan, fizyolojik dozda yerine koyma tedavisidir. Hipofizit gelişen hastaların çoğunda, hormon desteği başlandıktan ve belirtiler düzeldikten sonra immünoterapiye devam edilebilir.

Diğer endokrin yan etkiler

• Böbrek üstü bezinin kendisinin etkilenmesi (birincil böbrek üstü yetmezliği): Nadir; kortizolün yanı sıra tuz dengesini sağlayan hormon da azalır. Sodyum düşüklüğü ile birlikte potasyum yüksekliği, ACTH yüksekliği tipiktir. Tedavide hidrokortizona tuz tutucu hormon da eklenir.
• İmmünoterapiye bağlı tip 1 diyabet: Yaklaşık %1'in altında, en sık PD-1 ve PD-L1 inhibitörleriyle görülür. Pankreasın insülin üreten hücreleri birkaç gün ya da hafta içinde hasar görür ve hastaların önemli bir kısmı tanıyı diyabetik ketoasidozla alır. Kalıcıdır ve ömür boyu insülin gerektirir (diyabet ve insülin direnci, kanser ve diyabet ilişkisi).
• Paratiroid bezi yetmezliği: Çok nadir; kalsiyum düşüklüğüne bağlı uyuşma, kas krampları ve kasılmalarla kendini gösterir.

Hangi testler, ne sıklıkla?

Avrupa Endokrinoloji Derneği ve onkoloji kılavuzları, immünoterapiye başlamadan önce ve her kürden önce hormon testlerini öneriyor:

• Başlangıçta: TSH ve serbest T4, sabah kortizolü (ve tercihen ACTH), kan şekeri ve elektrolitler (sodyum, potasyum, kalsiyum).
• Her kürden önce: TSH ve serbest T4, kan şekeri ve elektrolitler; özellikle ipilimumab içeren tedavilerde ve belirti varlığında sabah kortizolü.
• Tedavi bittikten sonra da: Endokrin yan etkiler aylar sonra ortaya çıkabildiği için belirtiler takip edilmeli ve düzenli kontrollere devam edilmeli. Ameliyat öncesi ya da sonrası kısa süreli immünoterapi alan, iyileşme olasılığı yüksek hastalarda kalıcı hormon eksikliklerinin önemi daha da artıyor (ameliyat öncesi immünoterapi, kanser tedavisinin uzun vadeli etkileri).

Bazı çalışmalarda, tiroid yan etkisi gelişen hastalarda immünoterapinin etkinliğinin daha iyi olduğu gözlendi. Ancak bu ilişki gözlemsel; yan etki gelişmemesi tedavinin işe yaramadığı anlamına gelmez (araştırmaları doğru okumak).

Hastalar ve yakınları için öneriler

• Belirtilerinizi not edin: Yeni başlayan yorgunluk, baş ağrısı, çarpıntı, kilo değişikliği ya da üşüme gibi belirtileri "kanserden ya da tedaviden" diye geçiştirmeyin; hekiminize bildirin.
• Kan testlerinizi aksatmayın: Her kürden önceki tiroid, şeker ve elektrolit testleri, belirtiler ortaya çıkmadan sorunu yakalayabilir.
• Kortizon tedavisi alıyorsanız: İlacı kendiliğinden kesmeyin; ateş, kusma ya da ishal gibi hastalık günlerinde dozu nasıl artıracağınızı öğrenin ve acil durum kartı taşıyın.
• Tiroid ilacını doğru kullanın: Sabah aç karnına, kahvaltıdan yaklaşık yarım saat önce ve demir, kalsiyum gibi ilaçlardan ayrı alın.
• Ruh halindeki değişiklikleri de konuşun: Hormon bozuklukları depresif belirtilere ya da sinirliliğe yol açabilir (onkolojide ruhsal destek).
• Karar aşamasında ikinci görüş almaktan çekinmeyin.

Sık sorulan sorular

İmmünoterapi tiroid bezini nasıl etkiler?

İmmünoterapi, bağışıklık sisteminin tiroid bezine saldırmasına yol açabilir (tiroidit). Çoğunlukla önce birkaç hafta süren geçici hipertiroidi (çarpıntı, terleme), ardından genellikle kalıcı hipotiroidi (halsizlik, üşüme, kilo alma) gelişir. İmmünoterapi alanların yaklaşık %6–7'sinde hipotiroidi görülür; ikili immünoterapide oran %13'e çıkar. Tedavi tiroid hormonu tabletidir.

Hipofizit nedir, belirtileri nelerdir?

Hipofizit, beyindeki hipofiz bezinin iltihabıdır. Baş ağrısı, aşırı halsizlik, iştahsızlık, bulantı, baş dönmesi, tansiyon ve sodyum düşüklüğüyle kendini gösterir. En sık ipilimumab içeren tedavilerle görülür (kombinasyonda %6,4, PD-1 inhibitörlerinde %0,4). Kortizol eksikliği yaşamı tehdit edebileceği için hızlı tanı ve tedavi gerekir.

Tiroidit ya da hipofizit gelişirse immünoterapi kesilir mi?

Çoğu zaman hayır. Hormon eksiklikleri tabletlerle yerine konabildiği için, belirtiler kontrol altına alındıktan sonra immünoterapiye genellikle devam edilir. Belirtiler ağırsa kısa bir ara verilebilir. Karar onkolog ve endokrinolog tarafından birlikte verilir.

Bu hormon sorunları geçer mi?

Tiroiditin hipertiroidi evresi geçicidir, ancak sonrasında gelişen hipotiroidi ve hipofizite bağlı kortizol eksikliği çoğunlukla kalıcıdır. Bu nedenle hastaların büyük kısmı tiroid hormonu ya da kortizon tabletini uzun süre, çoğu zaman ömür boyu kullanır.

Sözlük

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü

Bağışıklık sisteminin "frenlerini" (PD-1, PD-L1, CTLA-4) kaldırarak kansere karşı yanıtı güçlendiren ilaç.

Tiroidit

Tiroid bezinin iltihabı.

Tirotoksikoz

Kanda tiroid hormonlarının aşırı artması; çarpıntı, terleme ve kilo kaybına yol açar.

Hipotiroidi

Tiroid hormonlarının yetersizliği; halsizlik, üşüme ve kilo almaya yol açar.

Hipofizit

Beyin tabanındaki hipofiz bezinin iltihabı.

ACTH

Hipofizden salgılanan ve böbrek üstü bezlerini kortizol üretmeye uyaran hormon.

Kortizol

Böbrek üstü bezlerinden salgılanan, stres anında tansiyonu ve kan şekerini koruyan yaşamsal hormon.

Böbrek üstü krizi

Ani kortizol eksikliğine bağlı tansiyon düşüklüğü, kusma ve bilinç bulanıklığıyla seyreden acil durum.

Levotiroksin

Tiroid hormonu yerine konan tablet.