Симптомы, диагностика и лечение тиреоидита и гипофизита, связанных с иммунотерапией: является ли гормональный дефицит постоянным, и следует ли прекратить иммунотерапию?
В этой статье
Когда иммунотерапия затрагивает эндокринные железы: как вовремя распознать проблемы щитовидной железы и гипофиза
Ингибиторы иммунных контрольных точек (иммунотерапия), мобилизуя иммунную систему против рака, иногда направляют её и против собственных тканей организма. Железы, вырабатывающие гормоны, — одни из органов, которые чаще всего страдают от таких побочных эффектов. Воспаление щитовидной железы (тиреоидит) и воспаление гипофиза в головном мозге (гипофизит) легко пропустить, потому что их симптомы похожи на обычную усталость; между тем при своевременном распознавании они хорошо поддаются лечению. В этой статье мы рассказываем о симптомах этих двух побочных эффектов, о том, какие анализы помогают их выявить, как их лечат и можно ли продолжать иммунотерапию. Побочные эффекты иммунотерапии, побочные эффекты со стороны почек и стойкие кожные побочные эффекты мы ранее разбирали в отдельных статьях.
- Тиреоидит: самый частый эндокринный побочный эффект, особенно при ингибиторах PD-1 и комбинированной терапии. Чаще всего сначала возникает преходящий гипертиреоз продолжительностью несколько недель (сердцебиение, потливость), а затем — обычно постоянный гипотиреоз (слабость, зябкость, прибавка веса). Лечение — таблетки гормона щитовидной железы; у большинства пациентов иммунотерапию можно продолжать.
- Гипофизит: чаще всего встречается при лечении ипилимумабом и комбинированной терапии. Может проявляться головной болью, выраженной слабостью, тошнотой, низким артериальным давлением и низким уровнем натрия в крови. Дефицит кортизола может угрожать жизни; для диагностики используют утренний кортизол, ACTH и МРТ гипофиза.
- Важен порядок лечения: если не хватает и кортизола, и гормона щитовидной железы, сначала начинают кортизол (гидрокортизон); обратный порядок может привести к надпочечниковому кризу.
- Стойкость: в отличие от других побочных эффектов иммунотерапии, дефицит гормонов чаще всего бывает постоянным и требует пожизненной гормональной поддержки. Сами по себе эти побочные эффекты в большинстве случаев не являются причиной для отмены иммунотерапии.
Почему это важно?
Иммунотерапия сегодня входит в стандартное лечение рака лёгкого, меланомы, почки, мочевого пузыря, головы и шеи, желудка и многих других опухолей (пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб + ниволумаб). Иммунные побочные эффекты этих препаратов отличаются от побочных эффектов химиотерапии: они могут появиться в любой период лечения и даже через несколько месяцев после его окончания, а также затронуть любой орган.
Эндокринные (гормональные) побочные эффекты возникают примерно у каждого десятого пациента, получающего иммунотерапию, и отличаются от других побочных эффектов тремя важными особенностями: их симптомы бывают неясными и их легко спутать с усталостью от болезни или лечения; повреждение чаще всего оказывается постоянным; однако, поскольку недостающие гормоны легко восполнить таблетками, лечение рака в большинстве случаев прерывать не нужно. Пропущенный гипофизит из-за дефицита кортизола может привести к неотложному состоянию с резким падением давления и нарушением сознания (причины слабости при раке).
Каковы симптомы тиреоидита и гипофизита на фоне иммунотерапии?
Тиреоидит на фоне иммунотерапии может проявиться сначала симптомами преходящего гипертиреоза — сердцебиением, потливостью, раздражительностью и снижением веса, — а затем симптомами гипотиреоза — слабостью, зябкостью, прибавкой веса, запорами и сухостью кожи; у многих пациентов его обнаруживают только по анализу крови. Гипофизит проявляется головной болью, выраженной слабостью, потерей аппетита, тошнотой, головокружением, низким артериальным давлением и низким уровнем натрия в крови.
Тиреоидит: самый частый эндокринный побочный эффект
Щитовидная железа вырабатывает гормоны, которые регулируют энергетический обмен и скорость метаболизма. Когда во время иммунотерапии иммунные клетки атакуют щитовидную железу, сначала накопленный в ней гормон выходит в кровь (преходящий гипертиреоз, или тиреотоксикоз), а затем повреждённая железа перестаёт вырабатывать достаточно гормона (гипотиреоз).
Побочные эффекты со стороны щитовидной железы в зависимости от вида терапии
Проценты. Тот же метаанализ. Красный столбец — комбинированная терапия.
При ингибиторах PD-1 риск гипотиреоза оказался примерно в два раза выше, чем при ипилимумабе (OR 1,89), а риск гипертиреоза — примерно в пять раз выше, чем при ингибиторах PD-L1 (OR 5,36).
Рисунок 1 · Типичное течение тиреоидита на фоне иммунотерапии
Упрощённая схема; не у каждого пациента бывают все фазы
| Фаза | Симптомы | Анализ крови | Лечение |
|---|---|---|---|
| Преходящий гипертиреоз (тиреотоксикоз) | Сердцебиение, потливость, непереносимость жары, дрожь в руках, бессонница, снижение веса; часто симптомов нет | TSH снижен, свободный T4 повышен | При наличии симптомов — бета-блокатор; антитиреоидные препараты обычно не нужны |
| Гипотиреоз | Слабость, сонливость, зябкость, прибавка веса, запоры, сухость кожи, выпадение волос, отёки | TSH повышен, свободный T4 снижен | Левотироксин (гормон щитовидной железы); при лёгких бессимптомных формах — наблюдение |
| Гипотиреоз гипофизарного происхождения (центральный гипотиреоз) | Симптомы гипотиреоза + головная боль, выраженная слабость | Свободный T4 снижен, TSH снижен или в норме | Сначала нужно оценить кортизол; тактика — как при гипофизите |
TSH — тиреотропный гормон. Если при гипотиреозе TSH не повышен, можно заподозрить, что проблема не в щитовидной железе, а в гипофизе; это различие меняет порядок лечения.
Тиреоидит чаще всего возникает в первые 2–3 месяца иммунотерапии, но может развиться и позже. Фаза гипертиреоза обычно проходит сама. Гипотиреоз же у большинства пациентов постоянный, и таблетки гормона щитовидной железы приходится принимать долго, нередко пожизненно. Таблетку следует принимать утром натощак и отдельно от других лекарств; дозу подбирают по результатам измерения TSH и свободного T4 раз в несколько недель. Отменять иммунотерапию из-за побочных эффектов со стороны щитовидной железы приходится редко; при выраженных симптомах возможен лишь короткий перерыв.
Гипофизит: более редкий, но важный побочный эффект, который нельзя пропустить
Гипофиз — «главная железа», расположенная у основания головного мозга и управляющая щитовидной железой, надпочечниками и половыми железами. Главная проблема при гипофизите на фоне иммунотерапии — снижение выработки ACTH, гормона, стимулирующего надпочечники, и связанный с этим дефицит кортизола. Кортизол — жизненно важный гормон, который в стрессовой ситуации поддерживает артериальное давление, уровень сахара в крови и баланс натрия.
Частота гипофизита: при какой иммунотерапии он встречается чаще?
Проценты. Метаанализ рандомизированных исследований (38 исследований, 7 551 пациент). Красный столбец — комбинированная терапия.
Для ингибиторов PD-L1 частота указана как менее 0,1%. Это данные одного метаанализа; для новых препаратов и в реальной клинической практике показатели могут отличаться.
Гипофизит чаще всего возникает при лечении ипилимумабом и комбинациями, включающими ипилимумаб, обычно в первые 2–3 месяца терапии (двойная иммунотерапия при меланоме, двойная иммунотерапия при мезотелиоме). При ингибиторах PD-1 и PD-L1 он встречается реже и обычно позже; при этих препаратах чаще всего развивается только дефицит ACTH (изолированный дефицит ACTH), а МРТ гипофиза может быть нормальной.
| Затронутый гормон | Симптомы | Анализ крови | Стойкость |
|---|---|---|---|
| ACTH (дефицит кортизола) | Выраженная слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, головокружение, низкое артериальное давление, боли в мышцах и суставах | Утренний кортизол снижен, ACTH снижен или в норме, натрий снижен | Чаще всего постоянный |
| TSH (центральный гипотиреоз) | Слабость, зябкость, прибавка веса | Свободный T4 снижен, TSH снижен или в норме | У части пациентов может восстановиться |
| LH и FSH (половые гормоны) | Снижение полового влечения, у мужчин — нарушение эрекции, у женщин — нарушения менструального цикла | Тестостерон или эстрадиол снижен, LH/FSH снижены | У части пациентов может восстановиться |
| Увеличение гипофиза | Головная боль; очень редко — нарушения зрения | Увеличение железы на МРТ гипофиза | Обычно уменьшается в течение нескольких недель |
Дефицит гормона, регулирующего водный баланс (несахарный диабет, проявляющийся обильным мочеиспусканием и жаждой), при гипофизите на фоне иммунотерапии встречается очень редко; при его появлении следует искать и другие причины.
Рисунок 2 · Диагностика и лечение при подозрении на гипофизит
Упрощённый подход
На что обратить внимание при лечении: если пациенту с дефицитом кортизола сначала назначить гормон щитовидной железы, потребность организма в кортизоле возрастает и может развиться надпочечниковый криз; поэтому порядок всегда один — сначала кортизол, затем гормон щитовидной железы. Высокие дозы кортикостероидов (например, дексаметазон) применяют кратковременно и только при сильной головной боли или нарушениях зрения; для восполнения самого дефицита гормонов нужна заместительная терапия в физиологических дозах. У большинства пациентов с гипофизитом после начала гормональной поддержки и улучшения симптомов иммунотерапию можно продолжить.
Если вы получаете иммунотерапию или получали её в течение последнего года, при следующих симптомах без промедления обратитесь к врачу или в отделение неотложной помощи и обязательно сообщите, что получаете иммунотерапию:
- Сильная или не проходящая головная боль, нарушение зрения
- Головокружение при вставании, ощущение приближающегося обморока, очень низкое давление
- Неукротимая рвота, боль в животе, выраженная слабость или нарушение сознания
- Сильная жажда, очень частое мочеиспускание, фруктовый запах изо рта, учащённое дыхание (это могут быть признаки внезапно развившегося на фоне иммунотерапии сахарного диабета и кетоацидоза)
- Выраженное сердцебиение, боль в груди или одышка
Другие эндокринные побочные эффекты
- Поражение самих надпочечников (первичная надпочечниковая недостаточность): встречается редко; помимо кортизола снижается и гормон, поддерживающий солевой баланс. Типичны низкий натрий в сочетании с высоким калием и высоким ACTH. К лечению гидрокортизоном добавляют гормон, удерживающий соль.
- Сахарный диабет 1-го типа на фоне иммунотерапии: встречается менее чем примерно у 1% пациентов, чаще всего при ингибиторах PD-1 и PD-L1. Клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, повреждаются в течение нескольких дней или недель, и у значительной части пациентов диагноз ставят уже на стадии диабетического кетоацидоза. Диабет постоянный и требует пожизненного введения инсулина (диабет и инсулинорезистентность, связь рака и диабета).
- Недостаточность паращитовидных желёз: встречается очень редко; проявляется онемением, мышечными судорогами и спазмами из-за низкого уровня кальция.
Какие анализы и как часто?
Европейское общество эндокринологии и онкологические рекомендации советуют проводить гормональные анализы до начала иммунотерапии и перед каждым циклом лечения:
- Перед началом лечения: TSH и свободный T4, утренний кортизол (и желательно ACTH), уровень сахара в крови и электролиты (натрий, калий, кальций).
- Перед каждым циклом лечения: TSH и свободный T4, уровень сахара в крови и электролиты; утренний кортизол — особенно при схемах, включающих ипилимумаб, и при наличии симптомов.
- И после окончания лечения: поскольку эндокринные побочные эффекты могут появиться через несколько месяцев, нужно следить за симптомами и продолжать регулярные обследования. У пациентов, получающих короткий курс иммунотерапии до или после операции и имеющих высокие шансы на излечение, значение стойкого дефицита гормонов ещё больше возрастает (иммунотерапия перед операцией, отдалённые последствия лечения рака).
В некоторых исследованиях у пациентов, у которых развились побочные эффекты со стороны щитовидной железы, иммунотерапия оказывалась эффективнее. Однако эта связь получена в наблюдательных исследованиях; отсутствие побочных эффектов не означает, что лечение не работает (как правильно читать исследования).
Анализы на гормоны щитовидной железы, утренний кортизол, ACTH и электролиты широко доступны в Турции; МРТ гипофиза также без труда можно выполнить во многих центрах. Заместительную терапию — левотироксин, гидрокортизон или эквивалентные таблетки кортикостероидов, инсулин — можно получить по рецепту за счёт SGK (Учреждения социального обеспечения Турции); текущая доступность препаратов может различаться в зависимости от аптеки. Совместное наблюдение пациентов, получающих иммунотерапию, онкологами и эндокринологами облегчает раннее выявление побочных эффектов. Об условиях возмещения стоимости иммунотерапии можно прочитать в нашей статье об условиях SGK.
Советы пациентам и их близким
- Записывайте симптомы: не списывайте впервые появившуюся усталость, головную боль, сердцебиение, изменение веса или зябкость на рак или лечение; сообщите о них врачу.
- Не пропускайте анализы крови: исследование функции щитовидной железы, сахара и электролитов перед каждым циклом лечения позволяет выявить проблему ещё до появления симптомов.
- Если вы принимаете кортикостероиды: не прекращайте приём самостоятельно; узнайте, как увеличивать дозу в дни болезни — при температуре, рвоте или диарее, — и носите с собой экстренную карту.
- Правильно принимайте препарат для щитовидной железы: утром натощак, примерно за полчаса до завтрака и отдельно от таких препаратов, как железо и кальций.
- Говорите и об изменениях настроения: гормональные нарушения могут вызывать депрессивные симптомы или раздражительность (психологическая поддержка в онкологии).
- На этапе принятия решения не стесняйтесь получить второе мнение.
Часто задаваемые вопросы
- Как иммунотерапия влияет на щитовидную железу?
- Иммунотерапия может привести к тому, что иммунная система атакует щитовидную железу (тиреоидит). Чаще всего сначала развивается преходящий гипертиреоз продолжительностью несколько недель (сердцебиение, потливость), а затем — обычно постоянный гипотиреоз (слабость, зябкость, прибавка веса). Гипотиреоз возникает примерно у 6–7% пациентов, получающих иммунотерапию; при двойной иммунотерапии этот показатель достигает 13%. Лечение — таблетки гормона щитовидной железы.
- Что такое гипофизит и каковы его симптомы?
- Гипофизит — воспаление гипофиза, железы в головном мозге. Он проявляется головной болью, выраженной слабостью, потерей аппетита, тошнотой, головокружением, низким давлением и низким уровнем натрия. Чаще всего он возникает при схемах, включающих ипилимумаб (6,4% при комбинированной терапии, 0,4% при ингибиторах PD-1). Поскольку дефицит кортизола может угрожать жизни, необходимы быстрая диагностика и лечение.
- Отменяют ли иммунотерапию при развитии тиреоидита или гипофизита?
- Чаще всего нет. Поскольку дефицит гормонов можно восполнить таблетками, после того как симптомы взяты под контроль, иммунотерапию обычно продолжают. При выраженных симптомах возможен короткий перерыв. Решение принимают совместно онколог и эндокринолог.
- Проходят ли эти гормональные нарушения?
- Фаза гипертиреоза при тиреоидите преходящая, однако развивающийся после неё гипотиреоз и дефицит кортизола при гипофизите чаще всего постоянны. Поэтому большинство пациентов принимают таблетки гормона щитовидной железы или кортикостероидов долго, нередко пожизненно.
Словарь терминов
- Ингибитор иммунных контрольных точек
- Препарат, который снимает «тормоза» иммунной системы (PD-1, PD-L1, CTLA-4) и тем самым усиливает противоопухолевый ответ.
- Тиреоидит
- Воспаление щитовидной железы.
- Тиреотоксикоз
- Избыток гормонов щитовидной железы в крови; вызывает сердцебиение, потливость и снижение веса.
- Гипотиреоз
- Недостаток гормонов щитовидной железы; вызывает слабость, зябкость и прибавку веса.
- Гипофизит
- Воспаление гипофиза, расположенного у основания головного мозга.
- ACTH
- Гормон гипофиза, который стимулирует выработку кортизола надпочечниками.
- Кортизол
- Жизненно важный гормон надпочечников, поддерживающий артериальное давление и уровень сахара в крови в стрессовой ситуации.
- Надпочечниковый криз
- Неотложное состояние, вызванное внезапным дефицитом кортизола и проявляющееся падением давления, рвотой и нарушением сознания.
- Левотироксин
- Таблетка, восполняющая недостаток гормона щитовидной железы.
Комментарий Академии DROZDOGAN
Эндокринные побочные эффекты — одни из самых частых и самых стойких побочных эффектов иммунотерапии; однако при правильном наблюдении и простом гормональном лечении с ними можно справляться, не прерывая лечения рака.
⚡ Почему это важно
Из-за неясных симптомов их легко пропустить; особенно опасен нераспознанный дефицит кортизола при гипофизите — он может угрожать жизни. Поскольку эти нарушения постоянны, они влияют и на качество жизни пациента после лечения рака.
✅ Сильные стороны
Их можно выявить на ранней стадии с помощью простых анализов крови; лечение недорогое, простое и эффективное. У большинства пациентов иммунотерапию можно продолжать без перерыва.
⚠️ Ограничения
Данные о частоте получены в основном из клинических исследований; в реальной практике лёгкие случаи могут встречаться чаще. Надёжного теста, позволяющего заранее предсказать, у кого разовьётся побочный эффект, пока нет.
🩺 На практике
Перед каждым циклом лечения мы контролируем TSH, свободный T4, сахар и электролиты, а при схемах с ипилимумабом и необъяснимой слабости — утренний кортизол. При подозрении на гипофизит мы без колебаний начинаем кортикостероиды, даже не дожидаясь результатов анализов, а гормон щитовидной железы назначаем после кортикостероидов. Мы обязательно объясняем пациентам правила приёма препаратов в дни болезни и значение экстренной карты.
❓ Открытые вопросы
Удастся ли найти маркеры, позволяющие заранее предсказать развитие эндокринных побочных эффектов? Можно ли снизить риск стойкого дефицита гормонов при коротком курсе иммунотерапии с целью излечения?
Вывод: каждый пациент, получающий иммунотерапию, и его близкие должны знать симптомы побочных эффектов со стороны щитовидной железы и гипофиза. Благодаря ранней диагностике и гормональному лечению, начатому в правильном порядке, с этими побочными эффектами можно безопасно справляться, а лечение рака в большинстве случаев продолжать.
- Статья подготовлена в октябре 2026 года.
- Данные о частоте взяты из метаанализа (2018), включившего 38 рандомизированных исследований; для новых препаратов и по данным реальной практики показатели могут отличаться. Рекомендации по диагностике и лечению отражают общий подход рекомендаций Европейского общества эндокринологии (2022), ESMO и ASCO.
- Сроки появления симптомов приведены приблизительно и различаются у разных пациентов.
- Сведения о доступности препаратов и анализов в Турции носят общий характер. Статья носит общий информационный характер и не является индивидуальной медицинской рекомендацией. Схемы составлены на основе текста статьи. Комментарий Академии принадлежит нам.
Источники
- Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2018;4:173-182. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3064
- Endocrine-related adverse conditions in patients receiving immune checkpoint inhibition: an ESE clinical practice guideline. Eur J Endocrinol 2022. doi:10.1530/EJE-22-0689
- Haanen J et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33:1217-1238. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.001
- Schneider BJ et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol 2021;39:4073-4126. doi:10.1200/JCO.21.01440
- Incidence of endocrine dysfunction with immune checkpoint inhibitors. The ASCO Post, 2017. ascopost.com
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
