Simptome, diagnostic și tratament ale tiroiditei și hipofizei asociate cu imunoterapia: Este deficitul hormonal permanent și ar trebui întreruptă imunoterapia?
În acest articol
Când imunoterapia afectează glandele endocrine: recunoașterea din timp a problemelor tiroidiene și hipofizare
Inhibitorii punctelor de control imun (imunoterapiile) activează sistemul imunitar împotriva cancerului, dar uneori pot ataca și țesuturile proprii ale organismului. Glandele care secretă hormoni se numără printre organele cel mai frecvent afectate de aceste efecte adverse. Inflamația glandei tiroide (tiroidita) și inflamația glandei hipofize din creier (hipofizita) pot trece neobservate, deoarece simptomele lor seamănă cu o oboseală obișnuită; totuși, recunoscute din timp, pot fi tratate ușor. În acest articol prezentăm simptomele acestor două efecte adverse, testele prin care sunt depistate, modul în care sunt tratate și dacă imunoterapia poate fi continuată. Am discutat anterior, în articole separate, efectele adverse ale imunoterapiilor, efectele adverse renale și efectele adverse cutanate permanente.
- Tiroidita: Cel mai frecvent efect advers endocrin, mai ales cu inhibitorii PD-1 și cu terapia combinată. De obicei apare mai întâi un hipertiroidism tranzitoriu care durează câteva săptămâni (palpitații, transpirații), urmat de un hipotiroidism în general permanent (oboseală, senzație de frig, creștere în greutate). Tratamentul constă în comprimate de hormon tiroidian; la majoritatea pacienților imunoterapia poate fi continuată.
- Hipofizita: Apare mai ales cu ipilimumab și cu terapia combinată. Se poate manifesta prin dureri de cap, oboseală extremă, greață, tensiune arterială scăzută și sodiu scăzut în sânge. Deficitul de cortizol poate pune viața în pericol; pentru diagnostic se folosesc cortizolul matinal, ACTH și RMN-ul hipofizar.
- Ordinea tratamentului contează: Dacă lipsesc atât cortizolul, cât și hormonul tiroidian, se începe mai întâi cu cortizolul (hidrocortizon); ordinea inversă poate provoca o criză suprarenaliană.
- Caracterul permanent: Spre deosebire de alte efecte adverse ale imunoterapiei, deficitele hormonale sunt de obicei permanente și necesită tratament hormonal pe viață. Apariția izolată a acestor efecte adverse nu este, de cele mai multe ori, un motiv pentru oprirea imunoterapiei.
De ce este important acest subiect?
Imunoterapiile fac astăzi parte din tratamentul standard în cancerul pulmonar, în melanom, în cancerul renal, vezical, al capului și gâtului, gastric și în multe alte tipuri de cancer (pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab + nivolumab). Efectele adverse ale acestor medicamente, legate de sistemul imunitar, diferă de cele ale chimioterapiei: pot apărea în orice moment al tratamentului, chiar și la luni după încheierea lui, și pot afecta orice organ.
Efectele adverse endocrine (hormonale) apar la aproximativ unul din 10 pacienți care primesc imunoterapie și se deosebesc de celelalte efecte adverse prin trei aspecte importante: simptomele pot fi vagi și pot fi confundate cu oboseala cauzată de cancer sau de tratament; leziunea este de obicei permanentă; însă, deoarece hormonii pot fi înlocuiți ușor cu comprimate, de cele mai multe ori tratamentul oncologic nu trebuie oprit. O hipofizită nediagnosticată poate duce însă la o urgență, cu scădere bruscă a tensiunii arteriale și confuzie, din cauza deficitului de cortizol (cauzele oboselii în cancer).
Care sunt simptomele tiroiditei și hipofizitei induse de imunoterapie?
Tiroidita indusă de imunoterapie se poate manifesta mai întâi prin simptome de hipertiroidism tranzitoriu, precum palpitații, transpirații, iritabilitate și scădere în greutate, apoi prin simptome de hipotiroidism, precum oboseală, senzație de frig, creștere în greutate, constipație și piele uscată; la mulți pacienți este descoperită doar prin analize de sânge. Hipofizita se manifestă prin dureri de cap, oboseală extremă, lipsa poftei de mâncare, greață, amețeli, tensiune arterială scăzută și sodiu scăzut în sânge.
Tiroidita: cel mai frecvent efect advers endocrin
Glanda tiroidă produce hormonii care reglează energia și ritmul metabolismului. Când, în timpul imunoterapiei, celulele imunitare atacă glanda tiroidă, mai întâi hormonul depozitat în glandă este eliberat în sânge (hipertiroidism tranzitoriu sau tireotoxicoză), apoi glanda lezată nu mai poate produce suficient hormon (hipotiroidism).
Efectele adverse tiroidiene în funcție de tipul tratamentului
Procente. Aceeași meta-analiză. Bara roșie: terapia combinată.
Cu inhibitorii PD-1, riscul de hipotiroidism a fost de aproximativ două ori mai mare decât cu ipilimumab (OR 1,89), iar riscul de hipertiroidism de aproximativ cinci ori mai mare decât cu inhibitorii PD-L1 (OR 5,36).
Figura 1 · Evoluția tipică a tiroiditei induse de imunoterapie
Schemă simplificată; nu toate etapele apar la fiecare pacient
| Faza | Simptome | Analize de sânge | Tratament |
|---|---|---|---|
| Hipertiroidism tranzitoriu (tireotoxicoză) | Palpitații, transpirații, intoleranță la căldură, tremurul mâinilor, insomnie, scădere în greutate; adesea fără simptome | TSH scăzut, T4 liber crescut | Beta-blocant dacă există simptome; de obicei nu este nevoie de medicamente antitiroidiene |
| Hipotiroidism | Oboseală, somnolență, senzație de frig, creștere în greutate, constipație, piele uscată, căderea părului, edeme | TSH crescut, T4 liber scăzut | Levotiroxină (hormon tiroidian); monitorizare în formele ușoare fără simptome |
| Hipotiroidism de cauză hipofizară (central) | Simptome de hipotiroidism + dureri de cap, oboseală extremă | T4 liber scăzut, TSH scăzut sau normal | Se evaluează mai întâi cortizolul; se abordează ca o hipofizită |
TSH: hormonul de stimulare tiroidiană. Dacă în hipotiroidism TSH-ul nu este crescut, problema poate fi la nivelul hipofizei, nu al tiroidei; această distincție schimbă ordinea tratamentului.
Tiroidita apare de obicei în primele 2–3 luni de imunoterapie, dar se poate dezvolta și mai târziu. Faza de hipertiroidism trece în general de la sine. Hipotiroidismul este însă permanent la majoritatea pacienților, iar comprimatele de hormon tiroidian se iau mult timp, adesea pe viață. Comprimatul trebuie luat dimineața, pe stomacul gol și separat de alte medicamente; doza se ajustează prin măsurători ale TSH și T4 liber efectuate la câteva săptămâni. Oprirea imunoterapiei din cauza efectelor adverse tiroidiene este rareori necesară; dacă simptomele sunt severe, se poate face doar o scurtă pauză.
Hipofizita: un efect advers mai rar, dar care nu trebuie trecut cu vederea
Hipofiza este „glanda principală”, situată la baza creierului, care controlează tiroida, glandele suprarenale și glandele de reproducere. În hipofizita indusă de imunoterapie, cea mai importantă problemă este scăderea hormonului ACTH, care stimulează glandele suprarenale, și deficitul de cortizol care rezultă de aici. Cortizolul este un hormon vital, care menține tensiunea arterială, glicemia și echilibrul sodiului în situații de stres.
Frecvența hipofizitei: cu ce imunoterapie apare mai des?
Procente. Meta-analiză a studiilor randomizate (38 de studii, 7.551 de pacienți). Bara roșie: terapia combinată.
Pentru inhibitorii PD-L1 s-a raportat o proporție sub 0,1%. Datele provin dintr-o singură meta-analiză; pentru medicamentele noi și în seriile din practica reală, proporțiile pot fi diferite.
Hipofizita apare cel mai frecvent cu ipilimumab și cu combinațiile care conțin ipilimumab, de obicei în primele 2–3 luni de tratament (imunoterapia dublă în melanom, imunoterapia dublă în mezoteliom). Cu inhibitorii PD-1 și PD-L1 apare mai rar și, în general, mai târziu; cu aceste medicamente se dezvoltă adesea doar un deficit de ACTH (deficit izolat de ACTH), iar RMN-ul hipofizar poate fi normal.
| Hormonul afectat | Simptome | Analize de sânge | Caracter permanent |
|---|---|---|---|
| ACTH (deficit de cortizol) | Oboseală extremă, lipsa poftei de mâncare, greață, vărsături, amețeli, tensiune arterială scăzută, dureri musculare și articulare | Cortizol matinal scăzut, ACTH scăzut sau normal, sodiu scăzut | De obicei permanent |
| TSH (hipotiroidism central) | Oboseală, senzație de frig, creștere în greutate | T4 liber scăzut, TSH scăzut sau normal | Se poate ameliora la o parte dintre pacienți |
| LH și FSH (hormoni de reproducere) | Scăderea dorinței sexuale, tulburări de erecție la bărbați, menstruație neregulată la femei | Testosteron sau estradiol scăzut, LH/FSH scăzut | Se poate ameliora la o parte dintre pacienți |
| Mărirea hipofizei | Dureri de cap; foarte rar tulburări de vedere | Glandă mărită la RMN-ul hipofizar | De obicei regresează în câteva săptămâni |
Deficitul hormonului care reglează echilibrul apei (diabetul insipid, cu urinări excesive și sete) este foarte rar în hipofizita indusă de imunoterapie; dacă apare, trebuie căutate și alte cauze.
Figura 2 · Diagnosticul și tratamentul în suspiciunea de hipofizită
Abordare simplificată
La ce trebuie avut grijă în tratament: Dacă unui pacient cu deficit de cortizol i se administrează mai întâi hormon tiroidian, nevoia organismului de cortizol crește și se poate produce o criză suprarenaliană; de aceea ordinea este întotdeauna mai întâi cortizolul, apoi hormonul tiroidian. Tratamentul cu corticosteroizi în doze mari (de exemplu dexametazonă) se folosește pe termen scurt doar dacă există dureri de cap severe sau tulburări de vedere; pentru deficitul hormonal în sine este necesar tratamentul de substituție în doze fiziologice. La majoritatea pacienților cu hipofizită, imunoterapia poate fi continuată după începerea tratamentului hormonal și ameliorarea simptomelor.
Dacă primiți imunoterapie sau ați primit-o în ultimul an, adresați-vă fără întârziere medicului sau serviciului de urgență în cazul simptomelor de mai jos și spuneți neapărat că primiți imunoterapie:
- Durere de cap severă sau persistentă, tulburări de vedere
- Amețeli la ridicarea în picioare, senzație de leșin, tensiune arterială foarte scăzută
- Vărsături care nu se opresc, dureri abdominale, oboseală extremă sau confuzie
- Sete excesivă, urinări foarte dese, respirație cu miros de fructe, respirație rapidă (pot fi semne ale unui diabet cu debut brusc indus de imunoterapie și ale cetoacidozei)
- Palpitații pronunțate, durere în piept sau dificultăți de respirație
Alte efecte adverse endocrine
- Afectarea directă a glandei suprarenale (insuficiență suprarenală primară): Rară; pe lângă cortizol scade și hormonul care menține echilibrul sărurilor. Tipic sunt sodiul scăzut împreună cu potasiul crescut și ACTH crescut. În tratament, la hidrocortizon se adaugă și un hormon care reține sarea.
- Diabetul de tip 1 indus de imunoterapie: Apare la mai puțin de aproximativ 1% dintre pacienți, cel mai des cu inhibitorii PD-1 și PD-L1. Celulele pancreatice care produc insulină sunt distruse în câteva zile sau săptămâni, iar o parte importantă dintre pacienți sunt diagnosticați abia în momentul unei cetoacidoze diabetice. Este permanent și necesită insulină pe viață (diabetul și rezistența la insulină, legătura dintre cancer și diabet).
- Insuficiența glandelor paratiroide: Foarte rară; se manifestă prin amorțeli, crampe musculare și contracturi cauzate de calciul scăzut.
Ce teste și cât de des?
Societatea Europeană de Endocrinologie și ghidurile de oncologie recomandă testarea hormonală înainte de începerea imunoterapiei și înaintea fiecărui ciclu de tratament:
- La început: TSH și T4 liber, cortizol matinal (și, de preferință, ACTH), glicemie și electroliți (sodiu, potasiu, calciu).
- Înaintea fiecărui ciclu: TSH și T4 liber, glicemie și electroliți; cortizol matinal mai ales în tratamentele care conțin ipilimumab și în prezența simptomelor.
- Și după încheierea tratamentului: Deoarece efectele adverse endocrine pot apărea după luni de zile, simptomele trebuie urmărite, iar controalele regulate trebuie continuate. La pacienții care primesc imunoterapie pe termen scurt înainte sau după operație și care au șanse mari de vindecare, deficitele hormonale permanente devin și mai importante (imunoterapia înainte de operație, efectele pe termen lung ale tratamentului oncologic).
În unele studii s-a observat că imunoterapia a fost mai eficientă la pacienții care au dezvoltat efecte adverse tiroidiene. Această asociere este însă observațională; absența efectelor adverse nu înseamnă că tratamentul nu funcționează (cum citim corect studiile).
În Turcia, analizele pentru hormonii tiroidieni, cortizolul matinal, ACTH și electroliți pot fi efectuate pe scară largă, iar RMN-ul hipofizar se poate face ușor în multe centre. Tratamentele de substituție precum levotiroxina, comprimatele de hidrocortizon sau de corticosteroid echivalent și insulina pot fi obținute pe bază de rețetă, în acoperirea SGK (Instituția de Securitate Socială a Turciei); disponibilitatea actuală a medicamentelor poate varia de la o farmacie la alta. Monitorizarea comună a pacienților care primesc imunoterapie de către serviciile de oncologie și endocrinologie facilitează recunoașterea din timp a efectelor adverse. Pentru condițiile de rambursare a imunoterapiilor, puteți consulta articolul nostru despre condițiile SGK.
Recomandări pentru pacienți și familiile lor
- Notați-vă simptomele: Nu treceți cu vederea simptome noi precum oboseala, durerile de cap, palpitațiile, modificările de greutate sau senzația de frig, spunând că sunt „de la cancer sau de la tratament”; anunțați-l pe medicul dumneavoastră.
- Nu omiteți analizele de sânge: Testele tiroidiene, de glicemie și de electroliți dinaintea fiecărui ciclu pot depista problema înainte să apară simptomele.
- Dacă urmați tratament cu corticosteroizi: Nu opriți singuri medicamentul; învățați cum să creșteți doza în zilele de boală, precum cele cu febră, vărsături sau diaree, și purtați un card de urgență.
- Luați corect medicamentul pentru tiroidă: Dimineața, pe stomacul gol, cu aproximativ o jumătate de oră înainte de micul dejun și separat de medicamente precum fierul sau calciul.
- Discutați și despre schimbările de dispoziție: Tulburările hormonale pot provoca simptome depresive sau iritabilitate (sprijinul psihologic în oncologie).
- În etapa deciziei, nu ezitați să cereți o a doua opinie.
Întrebări frecvente
- Cum afectează imunoterapia glanda tiroidă?
- Imunoterapia poate face ca sistemul imunitar să atace glanda tiroidă (tiroidită). De obicei apare mai întâi un hipertiroidism tranzitoriu care durează câteva săptămâni (palpitații, transpirații), urmat de un hipotiroidism în general permanent (oboseală, senzație de frig, creștere în greutate). Hipotiroidismul apare la aproximativ 6–7% dintre pacienții care primesc imunoterapie; în cazul imunoterapiei duble, proporția ajunge la 13%. Tratamentul constă în comprimate de hormon tiroidian.
- Ce este hipofizita și care sunt simptomele ei?
- Hipofizita este inflamația glandei hipofize din creier. Se manifestă prin dureri de cap, oboseală extremă, lipsa poftei de mâncare, greață, amețeli, tensiune arterială și sodiu scăzute. Apare cel mai frecvent în tratamentele care conțin ipilimumab (6,4% în cazul combinației, 0,4% cu inhibitorii PD-1). Deoarece deficitul de cortizol poate pune viața în pericol, sunt necesare diagnosticul și tratamentul rapid.
- Se oprește imunoterapia dacă apare tiroidita sau hipofizita?
- De cele mai multe ori, nu. Deoarece deficitele hormonale pot fi înlocuite cu comprimate, imunoterapia este în general continuată după ce simptomele sunt ținute sub control. Dacă simptomele sunt severe, se poate face o scurtă pauză. Decizia este luată împreună de oncolog și endocrinolog.
- Trec aceste probleme hormonale?
- Faza de hipertiroidism a tiroiditei este tranzitorie, dar hipotiroidismul care urmează și deficitul de cortizol cauzat de hipofizită sunt de obicei permanente. De aceea, majoritatea pacienților iau comprimate de hormon tiroidian sau de corticosteroid mult timp, adesea pe viață.
Glosar
- Inhibitor al punctelor de control imun
- Medicament care ridică „frânele” sistemului imunitar (PD-1, PD-L1, CTLA-4) și întărește astfel răspunsul împotriva cancerului.
- Tiroidită
- Inflamația glandei tiroide.
- Tireotoxicoză
- Creșterea excesivă a hormonilor tiroidieni în sânge; provoacă palpitații, transpirații și scădere în greutate.
- Hipotiroidism
- Insuficiența hormonilor tiroidieni; provoacă oboseală, senzație de frig și creștere în greutate.
- Hipofizită
- Inflamația glandei hipofize de la baza creierului.
- ACTH
- Hormon secretat de hipofiză, care stimulează glandele suprarenale să producă cortizol.
- Cortizol
- Hormon vital secretat de glandele suprarenale, care menține tensiunea arterială și glicemia în situații de stres.
- Criză suprarenaliană
- Urgență cauzată de un deficit brusc de cortizol, care se manifestă prin tensiune arterială scăzută, vărsături și confuzie.
- Levotiroxină
- Comprimat care înlocuiește hormonul tiroidian.
Comentariul DROZDOGAN Akademi
Efectele adverse endocrine se numără printre cele mai frecvente și mai persistente efecte adverse ale imunoterapiei; totuși, cu o monitorizare corectă și tratamente hormonale simple, pot fi gestionate fără a întrerupe tratamentul oncologic.
⚡ De ce este important
Deoarece simptomele sunt vagi, pot trece neobservate; mai ales deficitul de cortizol cauzat de hipofizită poate pune viața în pericol dacă nu este recunoscut. Fiind permanente, afectează și calitatea vieții pacientului după cancer.
✅ Puncte forte
Pot fi recunoscute din timp prin analize de sânge simple; tratamentul este ieftin, ușor și eficient. La majoritatea pacienților, imunoterapia poate fi continuată fără întrerupere.
⚠️ Limitări
Datele privind frecvența provin în mare parte din studii clinice; în practica reală, cazurile ușoare pot fi mai frecvente. Nu există încă un test de încredere care să prezică dinainte la ce pacient va apărea efectul advers.
🩺 În practică
Înaintea fiecărui ciclu verificăm TSH, T4 liber, glicemia și electroliții, iar în tratamentele care conțin ipilimumab și în caz de oboseală inexplicabilă, cortizolul matinal. În suspiciunea de hipofizită nu ezităm să începem corticosteroidul chiar și în timp ce așteptăm rezultatul analizelor, iar hormonul tiroidian îl administrăm după corticosteroid. Le explicăm neapărat pacienților noștri regulile pentru zilele de boală și cardul de urgență.
❓ Întrebări deschise
Vor putea fi găsiți markeri care să anticipeze apariția efectelor adverse endocrine? Este posibilă reducerea riscului de deficit hormonal permanent în imunoterapia pe termen scurt, cu intenție curativă?
Concluzie: Fiecare pacient care primește imunoterapie și familia sa ar trebui să cunoască simptomele efectelor adverse tiroidiene și hipofizare. Prin diagnostic precoce și tratament hormonal început în ordinea corectă, aceste efecte adverse pot fi gestionate în siguranță, iar tratamentul oncologic poate fi de cele mai multe ori continuat.
- Acest articol a fost pregătit în octombrie 2026.
- Datele privind frecvența provin dintr-o meta-analiză (2018) care a inclus 38 de studii randomizate; pentru medicamentele noi și în datele din practica reală, proporțiile pot fi diferite. Recomandările de diagnostic și tratament reflectă abordarea generală a ghidurilor Societății Europene de Endocrinologie (2022), ESMO și ASCO.
- Intervalele de timp privind apariția simptomelor sunt aproximative și variază de la un pacient la altul.
- Informațiile privind accesul la medicamente și teste în Turcia reflectă situația generală. Acest articol are scop informativ general; nu reprezintă un sfat medical personal. Schemele sunt derivate din text. Comentariul Akademi ne aparține.
Surse
- Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2018;4:173-182. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3064
- Endocrine-related adverse conditions in patients receiving immune checkpoint inhibition: an ESE clinical practice guideline. Eur J Endocrinol 2022. doi:10.1530/EJE-22-0689
- Haanen J et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33:1217-1238. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.001
- Schneider BJ et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol 2021;39:4073-4126. doi:10.1200/JCO.21.01440
- Incidence of endocrine dysfunction with immune checkpoint inhibitors. The ASCO Post, 2017. ascopost.com
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
