Как новый коронавирус (SARS-CoV-2) передается и вызывает болезнь? Последние научные данные

Этот обширный обзор подготовлен работающей врачом-ученым на кафедре инфекций и глобального здоровья медицинской школы Сент-Эндрюсского университета в Англии Мюге Чевик и ее командой и опубликован 23 октября в The BMJ (British Medical Journal) ; биографию Мюге Чевик можно найти в конце статьи.

Краткое резюме о SARS-CoV-2 — что нужно знать:

• Пандемия Covid-19: вызвавший ее коронавирус нового типа SARS-CoV-2генетически похож на SARS-CoV-1, однако особенности SARS-CoV-2, например структурные различия поверхностных белков и кинетика вирусной нагрузки, могут объяснить, почему он вызвал более серьезную эпидемию.
• Наибольшая нагрузка SARS-CoV-2 в дыхательных путях наблюдается в начале симптомов или в первую неделю болезни. Наибольшая заразность потенциально приходится на первые пять дней появления симптомов или непосредственно предшествующий период, затем снижается.
• RT-PCR — обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция тесты в верхних дыхательных путях в среднем 17 дней обнаруживают вирусную SARS-CoV-2 РНК, но ее обнаружение не обязательно означает заразность; после 9 дней болезни вирусная культура редко положительна.
• При распространении SARS-CoV-2 симптомная , то есть при наличии симптомов, и предсимптомная , за 1-2 дня до появления симптомов, передача, вероятно, играет большую роль, чем бессимптомная передача от людей без каких-либо симптомов на протяжении болезни.
• Сообщено о множестве вируснейтрализующих антител; появляющиеся доказательства показывают, что они могут быть связаны с тяжестью болезни, однако со временем уменьшаются.

2 этапа заболевания Covid-19

С декабря 2019 года, когда появился SARS-CoV-2, во всем мире прилагаются усилия для характеристики вируса и клинического течения вызываемого им заболевания.

Вызываемая SARS-CoV-2 коронавирусная болезнь 2019 (Covid-19), вероятнее всего, раннюю фазу вирусного ответа и вторую воспалительную фазу сочетает в двухэтапной модели.

Большинство пациентов переносят Covid-19 легко. Covid-19 начинается не сразу тяжелой пневмонией, а температурой, кашлем, слабостью, мышечной и головной болью и потерей вкуса и обоняния. В этом отношении некоторые симптомы совпадают с сезонным гриппом; см. симптомы Covid-19 и отличия от гриппа).

Обзор содержит обширное обновление сведений о патофизиологии SARS-CoV-2, включая вирусологию, динамику передачи и иммунные ответы на вирус. По мере поступления новых данных статья будет обновляться.

Как устроен новый коронавирус?

SARS-CoV-2, очень похожий на SARS-CoV-1 и коронавирус летучих мышей RaTG13, — оболочечный β-коронавирустакого типа.

Вирусная оболочка покрыта шиповидным гликопротеином (S), белком оболочки (envelope = E) и мембранными белками (membrane = M).

Прикрепление вируса к человеческой клетке и проникновение в нее белок S обеспечивает. Первый шаг инфекции — прикрепление вируса к клетке хозяина через целевой рецептор. Субъединица S1 белка S содержит рецептор-связывающий домен, соединяющийся с пептидазным доменом ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). У SARS-CoV-2 субъединица S2 высококонсервативна и считается потенциальной мишенью противовирусных препаратов. Строение вируса и цикл репликации, то есть копирования, объяснены на рисунке 1.

Рисунок 1: (1) Вирус связывается с ACE2 как рецептором клетки-мишени хозяина во взаимодействии с трансмембранной сериновой протеазой хозяина, то есть поверхностным клеточным белком, преимущественно экспрессируемым в эпителиальных, выстилающих дыхательные пути, и сосудистых эндотелиальных клетках. Это вызывает слияние мембран и высвобождает вирусный геном в цитоплазму хозяина (2). Этапы 3 и 7 показывают остальные шаги вирусной репликации, приводящие к сборке, созреванию и высвобождению вируса.

У коронавирусов при репликации есть механизм повторного считывания, своего рода исправление генетического кода, поэтому частота мутаций ниже, чем у других РНК вирусов.

По мере распространения SARS-CoV-2 по миру, как и другие вирусы, он накапливал мутации генома с географическими особенностями. Исследователи изучают их для характеристики вируса и понимания эпидемиологии и модели распространения. В целом мутации вызвали изменения, влияющие на передаваемость вируса или патогенность.

Предполагается, что вариант G614 белка S повышает передаваемость и инфекционность вируса. Хотя связи с тяжестью болезни, оцененной по исходам госпитализации, не установлено, в содержащих G614 образцах сообщили о более высокой вирусной нагрузке, чем у варианта D614. При естественной инфекции эти выводы пока не подтверждены.

Почему SARS-CoV-2 заразнее SARS-CoV-1?

У SARS-CoV-2 по сравнению с SARS-CoV-1 выше коэффициент заразности (R0) , что указывает на более эффективное распространение. Многие особенности SARS-CoV-2 помогают объяснить повышенную заразность. Хотя и SARS-CoV-1, и SARS-CoV-2 преимущественно взаимодействуют с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2), в поверхностных белках SARS-CoV-2 имеются структурные различия, обеспечивающие более прочное связывание с ACE2 и большую эффективность в захваченных клетках хозяина. Кроме того, SARS-CoV-2 обладает большим сродством к верхним дыхательным путям и конъюнктиве, оболочке внутренней поверхности век и белой части глаза, поэтому способен заражать верхние дыхательные пути и легче использовать воздухоносные пути.

Как передается SARS-CoV-2? Динамика вирусной нагрузки и период заразности

Кинетика вирусной нагрузки может объяснять некоторые различия между SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1. Максимальная нагрузка SARS-CoV-2 в дыхательных путях наблюдается с появлением симптомов или в первую неделю болезни. Наибольший потенциал заразности приходится на первые 5 дней симптомов либо непосредственно перед ними и затем снижается (рисунок 2).

Напротив, у SARS-CoV-1 максимальная нагрузка в верхних дыхательных путях выявлялась на второй неделе болезни; это объясняет минимальную заразность в первую неделю после появления симптомов и позволяет рано выявлять случаи в обществе.

Рисунок 2: После первого контакта симптомы обычно развиваются через 5–6 дней, то есть инкубационный период. SARS-CoV-2 вызывает разнообразные клинические проявления, от легкой инфекции до тяжелой болезни с высокой смертностью. При легкой инфекции первоначальный иммунный ответ хозяина способен контролировать ее. При тяжелой болезни чрезмерный ответ вызывает повреждение органов, госпитализацию в реанимацию или смерть. Вирусная нагрузка достигает пика в первую неделю, затем постепенно снижается; ответ антител IgG постепенно растет и часто обнаруживается на 14-й день.

qRT-PCR — количественная обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция технология в среднем 17 дней, максимум 83 дня, после появления симптомов обнаруживает в верхних дыхательных путях вирусную SARS-CoV-2 РНК. Однако обнаружение вирусной РНК посредством qRT-PCR не обязательно означает заразность; культура из ПЦР-положительных верхних дыхательных путей после 9 дней болезни редко положительна. Это соответствует сведениям о передаче из отслеживания контактов, согласно которым способность передавать инфекцию максимальна в первую неделю болезни и позднее передача не задокументирована. Тяжело больные или иммунокомпрометированные пациенты могут выделять вирус относительно долго, а некоторые — РНК периодически; однако низкие результаты вблизи предела обнаружения могут не представлять инфекционные вирусные частицы. Бессимптомные люди могут распространять инфекцию, но относительная степень их заразности, по-видимому, ограничена. Люди с легкими симптомами и еще не проявившимися симптомами все еще несут в верхних дыхательных путях много вируса, что может способствовать легкому и быстрому распространению SARS-CoV-2. Симптомная и предсимптомная передача, во время симптомов и за 1–2 дня до их начала, может играть большую роль в распространении SARS-CoV-2.

Сочетание профилактических мер, таких как социальная дистанция, тестирование, отслеживание и индивидуальная изоляция, — основа борьбы с Covid-19.

Пути и динамика передачи SARS-CoV-2

Как и у других коронавирусов, основной механизм передачи SARS-CoV-2 — зараженные вирусом респираторные капли , непосредственно или косвенно контактирующие со слизистыми носа, глаз или рта. Рецепторы-мишени хозяина находятся преимущественно в эпителиальных, выстилающих клетках дыхательных путей, включая ротоглотку и верхние дыхательные пути. Глаза и желудочно-кишечная система также восприимчивы и могут служить воротами инфекции. Для лучшего понимания капельной передачи смотрите соответствующее видео).

Как объясняется и в других источниках, риск передачи зависит от характера контакта, среды, восприимчивости хозяина и социально-экономических факторов. Большая часть распространения происходит при близком контакте лицом к лицу в течение 15 минут в пределах 2 метров; особенно действенна передача при встречах семьи и друзей и внутри домохозяйств. Вторичная заболеваемость в домохозяйствах, то есть доля заразившихся восприимчивых людей среди контактов первичного случая, варьирует от 4% до 35%. Сон в одной комнате с зараженным или супружество с ним повышают риск, а отделение зараженного от семьи связано со снижением риска. Другие высокорисковые действия — совместная еда вблизи зараженного, деление пищи и групповые мероприятия. В помещении риск значительно выше, чем на открытом воздухе. Длительное пребывание в переполненном плохо проветриваемом помещении может способствовать воздушной передаче, то есть на расстояние более 2 метров.

При распространении SARS-CoV-2 через кал и фомиты, то есть неодушевленные поверхности, степень передачи также требует уточнения. И SARS-CoV-2, и SARS-CoV-1 могут сохранять жизнеспособность на гладких поверхностях — стали, пластике, стекле — при низких температуре и влажности, например в кондиционируемых помещениях, несколько дней, от 1-4. Поэтому перенос с загрязненных поверхностей немытыми руками на слизистые глаз, носа и рта — возможный путь передачи. Он особенно вероятен в учреждениях с общими помещениями при повышенном загрязнении среды. Однако и SARS-CoV-1, и SARS-CoV-2 широко используемыми дезинфицирующими средствами легко инактивируются , что подчеркивает потенциальную ценность очистки поверхностей и мытья рук.

 РНК SARS-CoV-2 обнаружена в кале; выделение РНК обычно продолжалось дольше, чем в образцах дыхательных путей, однако выделить вирус из кала удавалось редко. Ни один опубликованный отчет не сообщил о фекально-оральной передаче. Для SARS-CoV-1 такой путь в большинстве случаев не предполагали, но при одной неконтролируемой вспышке ссылались на распространение вируса в жилом доме через неисправную канализацию и попадание в воздух. Произойдет ли подобное с SARS-CoV-2, покажет время.

Как SARS-Cov-2 вызывает болезнь? Патогенез, то есть процесс развития заболевания

Проникновение вируса и взаимодействие с клетками-мишенями

SARS-CoV-2 связывается с рецептором клетки-мишени хозяина ACE2. Активное размножение в клетках легких и распространение по организму вызывает неспецифические симптомы: температуру, мышечную и головную боль, респираторные проявления.

В экспериментальной модели хомяка вирус временно повреждал рецепторные обонятельные клетки обонятельного эпителия, вызывая нарушение обоняния; это может объяснить частую при COVID-19 временную потерю вкуса и обоняния, см. Почему пациенты с Covid-19 теряют обоняние и вкус? Когда они возвращаются?).

Распределение рецептора ACE2 в разных тканях может объяснять места инфекции и симптомы. Например, ACE2 обильно присутствует в других органах, таких как кишечник, эндотелиальные клетки почек и кровеносные сосуды, что может объяснить желудочно-кишечные симптомы и сердечно-сосудистые проблемы. При вскрытии умерших от COVID-19 патологическое изучение легких, сердца, почек и печени выявило в эндотелиальных клетках вследствие накопления лимфоцитов воспаление, некроз клеток печени и инфаркт миокарда, то есть сердечный приступ. Эти данные показывают прямое воздействие вируса на множество органов, как наблюдается при SARS-CoV-1 и гриппе.

Многое неизвестно. Являются ли патологические изменения дыхательных путей или эндотелиальная дисфункция результатом прямой вирусной инфекции, нарушения регуляции цитокинов, коагулопатии, то есть нарушения свертывания, либо многих факторов? И участвуют ли прямая вирусная инвазия или коагулопатия непосредственно в некоторых ишемических осложнениях, например ишемическом инфаркте? Для прояснения этих и других вопросов нужно больше исследований.

Иммунный ответ на SARS-CoV-2 и спектр болезни (рисунок 2)

После проникновения вируса первый иммунной системы ответ — привлечение специфичных к вирусу T-клеток к месту инфекции. Если так вирус устраняется, пациент выздоравливает без распространения инфекции; это самый частый сценарий у большинства заболевших Covid-19.

У тяжело болеющих SARS-CoV-2 вызывает аномальный иммунный ответ хозяина. Например, посмертное патологическое исследование легочной ткани умерших от Covid-19 отражает воспалительный характер повреждения: признаки острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) с альвеолярным повреждением, отложением гиалина, интерстициальными мононуклеарными воспалительными инфильтратами. Это сходно с легочной патологией при тяжелом ближневосточном респираторном синдроме (MERS) и тяжелом остром респираторном синдроме (SARS). Отличительная черта COVID-19 — слизистые пробки с фибринозным экссудатом в дыхательных путях; это может объяснять тяжесть COVID-19 даже у молодых взрослых. Потенциальная причина — избыточное образование провоспалительных цитокинов, накапливающихся в легких и в итоге повреждающих их ткань.

Кроме того, у некоторых пациентов возникают септический шок, полиорганная дисфункция и сепсис . Например, сердечно-сосудистая система чаще поражается на ранних этапах COVID-19, что проявляется выделением высокочувствительных тропонина и натрийуретических пептидов. Обнаруживаются также тромбоцитарно-фибриновые сгустки в мелких сосудах легких, отражающие клинику коагулопатии. Обычно цитокины опосредуют и регулируют иммунитет, воспаление и гемопоэз, образование клеток крови; однако у некоторых пациентов усиление иммунной реакции и накопление цитокинов в других органах могут вызвать обширное повреждение тканей или синдром высвобождения цитокинов, цитокиновый шторм, приводя к капиллярной утечке, образованию тромбов и дисфункции органов.

Какие механизмы лежат в основе проблем, вызванных Covid-19?

На клинические исходы влияют индивидуальные факторы — старший возраст, мужской пол и сопутствующие заболевания, — а также вирусные факторы, например кинетика вирусной нагрузки, иммунный ответ хозяина и потенциальная перекрестно-реактивная иммунная память после прежнего контакта с сезонными коронавирусами.

Факторы риска, связанные с тяжелой болезнью, госпитализацией в реанимацию и смертностью

Исходные состояния

• Старший возраст
• Гипертония
• Сердечно-сосудистые заболевания
• Хроническая обструктивная болезнь легких
• Диабет
• Ожирение
• Рак

Клинические симптомы

• Более высокая температура (39 °C и выше)
• Одышка выше допустимой
• Более высокий показатель qSOFA — шкалы, оценивающей низкое давление, нарушение сознания и учащенное дыхание

Лабораторные маркеры

• Нейтрофилия / лимфопения
• Повышенные кактат и лактатдегидрогеназа
• Повышенный C-реактивный белок (CRP)
• Повышенный ферритин
• Повышенный ACE2
• D-димер > 1 μg / m2

Сообщено о половых различиях иммунного ответа: у мужчин выше плазменные уровни цитокинов и хемокинов врожденного иммунитета. Напротив, у женщин по сравнению с мужчинами явно сильнее активация T-клеток , а у мужчин с возрастом она уменьшается больше, чем у женщин. Поскольку старший возраст и мужской пол связаны с повышенным риском сопутствующих болезней и смертности, эти данные показывают, что адаптивного, приобретенного иммунного ответароль может быть важна для определения клинического исхода.

Повышенные провоспалительные цитокины связаны с легкими, тяжелой пневмонией и увеличенными затемнениями по типу матового стекла — такая связь наблюдается. При сравнении людей с тяжелой и нетяжелой болезнью наблюдалось увеличение плазменных концентраций воспалительных цитокинов и биомаркеров — их уровни были повышены.

Появляющиеся данные показывают связь вирусной динамики с тяжестью и исходом заболевания. Всесторонние характеристики иммунного ответа указывают на связь тяжести, вирусной нагрузки и ответов IFN-a, IFN-y и TNF-a. В том же исследовании многие интерфероны, цитокины и хемокины повышались рано у пациентов с тяжелой болезнью и более высокой нагрузкой. Наблюдается соответствие патогенезу гриппа, SARS и MERS из-за длительного выделения вируса, также связанного с тяжестью болезни.

Учитывая важную роль иммунного ответа в определении клинических исходов, несколько иммуноподавляющих методов лечения для ограничения иммуноопосредованного повреждения сейчас находятся на разных стадиях разработки. (Таблица 1)

Какие методы сейчас исследуют для лечения Covid-19?

Иммунный ответ на вирус и его роль в защите

COVID-19 вызывает антительный ответ на ряд вирусных белков, но в серологической диагностике чаще используют шиповидный белок S и нуклеокапсид. В первые четыре дня болезни антител мало, однако пациенты постоянно вырабатывают их, и у большинства через четыре недели ответ отчетливо обнаруживается. Сообщено о широком диапазоне нейтрализующих антител; появляющиеся данные показывают возможную связь с тяжестью болезни, но их количество со временем снижается. Длительность и защитные свойства антительных и T-клеточных ответов требуют более продолжительного наблюдения. Ответы CD-4 T-клеток на другие человеческие коронавирусы, по-видимому, дают перекрестную реактивность с SARS-CoV-2, однако их защитная роль пока неясна.

Неотвеченные вопросы

Лучшее понимание болезнетворных особенностей SARS-CoV-2 жизненно важно для разработки лечения COVID-19, вакцин и поддерживающих подходов. Нужно больше данных о различиях иммунного ответа при легком и тяжелом Covid-19. Нейтрализующие антитела потенциально ключевые для защиты, но возможны и другие защитные антительные механизмы. Аналогично необходимо определить защитную роль T-клеточного иммунитета, длительность антительных и T-клеточных ответов и корреляты защиты. Также нужны оптимальные системы и технологии тестирования для информирования и поддержки ранней диагностики и клинического ведения. Требуется лучше понять долговременные исходы после острой болезни и мультисистемного воспалительного заболевания, особенно у детей.

Вопросы для следующих исследований

• Какова роль цитокинового шторма и как она влияет на разработку лечения, вакцин и поддерживающих подходов?
• Каково временное окно максимальной заразности пациентов?
• Почему одни пациенты болеют тяжело, а другие, особенно дети, имеют легкие симптомы либо вовсе не имеют симптомов?
• Какие биомаркеры определяют здоровый, нарушенный или неработающий иммунный ответ и описывают иммунные корреляты защиты и тяжести для эффективной сортировки пациентов по приоритету лечения?
• Какова защитная роль T-клеточного иммунитета, длительность антительного и T-клеточного ответа и как определить корреляты защиты?

Кто такая Мюге Чевик? Краткая биография

Мюге Чевик работает врачом-ученым на кафедре инфекций и глобального здоровья медицинской школы Сент-Эндрюсского университета. Ее исследования посвящены HIV, вирусным гепатитам, новым и тропическим инфекциям в развивающихся странах. Известная преподаватель, доцент, доктор Мюге Чевик помимо работы на передовой во время пандемии Covid-19 консультировала главного медицинского руководителя Шотландии и Всемирную организацию здравоохранения.

Ранние годы и медицинское образование

Мюге Чевик изучала медицину на медицинском факультете Эгейского университета. Студенткой участвовала в проектах и молодежных организациях по сексуальному здоровью, входила в исполнительный комитет комитета репродуктивного здоровья Международной федерации ассоциаций студентов-медиков. В этом качестве работала с международными организациями, включая Фонд ООН в области народонаселения (UNFPA), UNAIDS и MTV. Вместе с UNFPA реализовала международную программу обучения равными по сексуальному и репродуктивному здоровью и правам. Получила финансирование молодежных грантов посольства США для изучения стигмы HIV в медицинских учреждениях.

Доктор Чевик во время медицинского образования руководит международными программами обучения по принципу «равный равному».

Для магистратуры переехала в Лондон, получила степень по общественному здравоохранению в London School of Hygiene & Tropical Medicine и University College London. Исследования посвящены HIV и другим инфекциям, передаваемым половым путем. Работу поддержала международная магистерская стипендия Rotary International, ежегодно присуждаемая выдающимся лидерам со всего мира. Назначена клиническим исследователем больниц Chelsea и Westminster, где завершила специализацию по внутренним болезням. Докторскую степень получила в Сент-Эндрюсском университете.

Научные интересы и карьера

В 2016 году доктор Чевик переехала в Шотландию, присоединившись к NHS Lothian как старший врач-специалист по инфекционным болезням. Исследования посвящены HIV и туберкулезу; их эпидемиологию она изучала в Южной Африке, Уганде, Зимбабве и Танзании. Руководит клиническим исследованием фазы 3, направленным на сокращение лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза. В 2020 году получила поддержанную Управлением главного ученого Шотландии стипендию клинического академического обучения для определения биологических механизмов слабого ответа на лечение туберкулеза у пациентов Кампалы.

Лидерство во время вспышки COVID-19

Во время вспышки COVID-19 Чевик консультировала главного медицинского руководителя Шотландии и ВОЗ. В рамках этой работы занимается управлением ложной информацией о коронавирусной болезни. Во время пандемии предоставляла общественности экспертные комментарии о ней.

Чевик использовала Twitter для информирования общественности о коронавирусных исследованиях; см. профиль Twitter). По состоянию на май 2020 года она доказала, что передача часто происходит после близкого контакта и в помещениях: дома, на семейных встречах, в связанных закрытых пространствах, например ресторанах и офисах. Чевик запросила более полные данные отслеживания контактов для лучшего понимания динамики SARS-CoV-2. Вместе с Колином Маккоуэном исследовала домашнюю передачу SARS-CoV-2 в Шотландии.

Работая с Международным консорциумом тяжелых острых респираторных и новых инфекций (ISARIC), Чевик стремилась перенести клинические исследования коронавирусной болезни в развивающиеся страны. Подготовила для врачей руководства о том, как отвечать на SARS-CoV-2. В рамках работы с ISARIC определила факторы риска тяжелой болезни и участвует в быстрых научных обзорах, способных информировать государственную политику.

Академическая деятельность

Чевик — Clinical Microbiology and Infection заместитель редактора этого журнала. Работает в руководящем комитете Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных болезней (ESCMID), возглавляет проект Erasmus по внедрению обучения инфекционным болезням в медицинское образование. Входит в исполнительные комитеты Scottish Microbiology & Virology Network и British HIV Association.

Помимо академических исследований, Чевик интересуется научной коммуникацией и тем, как врачам оптимально использовать социальные сети для распространения исследований. Применяла анализ социальных сетей для понимания того, как ученые и врачи используют Twitter. Интерес к научной коммуникации привел ее к разработке стратегии социальных сетей BHIVA.

Поздравляем доктора Мюге Чевик, научную гордость нашей страны, за работой которой внимательно следим.

*

Дополнительное чтение

Здесь мы хотели кратко изложить результаты 2 недавних исследований, тесно связанных с темой:

• Опубликованное в сентябре итальянское исследование показало, что по неизвестным причинам среди госпитализированных с COVID-19 и выписанных примерно одного из 6 человекПЦР-тест вновь становился положительным не менее чем через 2 недели. Боль в горле и ринит , то есть воспаление носа, были единственными симптомами, связанными с повторным положительным тестом. Ведущий автор доктор Франческо Ланди сказал: «Особенно у пациентов, продолжавших иметь респираторные симптомы, вероятность нового положительного теста была выше» — сказал он.

• Распространенная мутация SARS-CoV-2 могла сделать COVID-19 более заразным. 30 октября mBio статья, опубликованная в этом журнале,содержит новые доказательства: большинство штаммов SARS-CoV-2 имеют специфическую мутацию, делающую их заразнее. В отличие от разнообразных штаммов начала пандемии, циркулирующие сейчас штаммы SARS-CoV-2 в 99.9% случаев содержат в шиповидном белке D614G мутацию. Кроме того, у зараженных штаммом D614G при диагнозе выше вирусная нагрузка в носоглотке. Это не полностью плохая новость: одиночная точечная мутация не связана с более тяжелой клиникой COVID-19. Также не ожидается, что она помешает эффективности разрабатываемых коктейлей антител, низкомолекулярных средств или вакцин.

СВЯЗАННЫЕ ТЕМЫ

• Актуальная статистика Covid-19 в мире и Турции
• Последние новости и научные достижения о коронавирусе