The Lancet Oncology'de 7 Mayıs'ta bildirilen bir faz-II klinik çalışma, akciğer kanserinde neoadjuvan (ameliyat öncesi küçültücü) kemoterapiye immünoterapi atezolizumab eklenmesinin, patolojik tam yanıt oranını belirgin bir şekilde arttırdığını ortaya koydu; major/ana patolojik yanıt % 57, tam patolojik yanıt % 33 idi ve küçük hücreli dışı akciğer kanserli bu hastaların çoğu evre IIIA idi.

Bu sonuçlar oldukça heyecan vericidir, çünkü sadece neoadjuvan kemoterapi ile akciğer kanserinde patolojik tam yanıt oranı % 5 - % 8'lerdedir.

Patolojik tam yanıt: Operasyon öncesi verilen neoadjuvan tedavi ile – ki bu kemoterapi, radyoterapi, hormon tedavisi, immünoterapi veya bunların kombinasyonu olabilir – ameliyat patolojisinde hiç kanser hücresine rastlanmamışsa buna patolojik tam yanıt diyoruz. Patolojik tam yanıt, ameliyat öncesi verilen tedavinin ne kadar etkili olduğunu bize gösterir. Patolojik tam yanıt gören hastalarımızda kanserin nüksetme (tekrarlama) ihtimalinin daha düşük olduğunu biliyoruz.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan tüm hastaların yaklaşık % 25'i ameliyat edilebilir erken evrede (evre IB-IIIA) tanı alır ve ameliyat öncesi-sonrası kemoterapi bu evre akciğer kanserinin tedavisinde standart olmasına rağmen, bu tedavi stratejisi sadece mütevazı yaşam süresi katkısı sağlar. Metastatik (4. evre) küçük hücreli dışı akciğer kanserinde yeni nesil immünoterapilerin (bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri) etkili olmasına dayanarak, akciğer kanseri ameliyatı öncesi neoadjuvan tedavi olarak verilen karboplatin ve nab-paklitaksel kemoterapileri ile PD-L1 baskılayıcı atezolizumab aktivitesini test etmek için bu faz-II çalışma yapıldı.

Akciğer kanserinde faz-II neoadjuvan immünoterapi çalışması

Bu klinik çalışma, Columbia Üniversitesi Tıp Merkezi, Massachusetts Genel Hastanesi ve Dana-Farber Kanser Enstitüsü'ne evre IB-IIIA ve genel performas skoru iyi (0 veya 1) ve sigara öyküsü olan 30 hasta kaydetti.

Hastalara tedavinin 1. günde immünoterapi olarak 1200 mg atezolizumab verildi; kemoterapi olarak ise 1., 8. ve 15. günlerde 100 mg/m² nab-paklitaksel ve 21 günlük siklusun 1. gününde AUC5'ten karboplatin verildi.

2 siklus tedaviden sonra hastalık progresyonu (ilerlemesi) olmayan hastalara iki siklus daha tedavi verildi ve bunu akciğer kanseri ameliyatı izledi. Çalışmada ölçülmek istenen birincil sonlanım noktası, majör/ana patolojik yanıttı. Major patolojik yanıt, cerrahide rezidü (kalan) tümörün % 10''dan daha az olması olarak tanımlandı; yani tümörün % 90'dan fazla küçülmesi.

Hastaların ortanca yaşı 67 idi (aralık = 62-74 yıl); 15'i (% 50) kadındı; 17'sinde (% 57) adenokarsinom, 12'sinde (% 40) skuamöz hücreli karsinom, 1'inde büyük hücreli nöroendokrin karsinom vardı.

Hastaların 4'ü (% 13) evre IIA, 3'ü (% 10) evre IIB ve 23'ü (% 77) IIIA idi. PD-L1 pozitifliği ise şu şekilde idi: 8'i ≥ % 50 (% 27), 16'sı ≥ % 1 (% 55), 12'si < % 1 (% 40) ve 2'sinde bilinmiyor (% 7).

Cerrahi sonuçları ve yanıt oranları

Son sistemik kemoterapi veya atezolizumab uygulaması arasındaki medyan (ortanca) süre 26.5 gün olmak üzere tedaviye bağlı herhangi bir cerrahi gecikme olmamıştır. 30 hastanın 29'u ameliyat amacıyla ameliyathaneye getirilmiş ve 26 (% 87) hastada R0 rezeksiyon (tümörün tamamen çıkarılması) yapılmıştır. R0 rezeksiyon yapılamayan 4 hastadan biri neoadjuvan tedavi sırasında beyin metastazı geliştirdi ve cerrahi için uygun değildi ve 3'ünün tümörü de ameliyat sırasında çıkarılamaz olarak kabul edildi.

  • Tüm 30 hastanın 29'u (% 97) üç veya daha fazla siklus tedaviyi tamamladı. Beş hasta (% 17) tedaviye bağlı yan etkiler (4'ü miyelosüpresyon ve 1'i nöropati) nedeniyle erken ameliyata girdi.
  • 30 hastanın 17'sinde (% 57) majör patolojik yanıt ve 10'unda (% 33) patolojik tam yanıt gözlendi
  • Patolojik tam yanıtı olan 10 hastanın 6'sında başlangıçta evre IIIA akciğer kanseri vardı.
  • Majör patolojik yanıt veya patolojik tam yanıt ile PD-L1 ekspresyonu değerlerinde ≥ % 50 cut-off (kesme noktası) kullanıldığında bile anlamlı bir fark yoktu.
  • Radyolojik olarak ise 30 hastanın 19'unda (% 63) objektif yanıtlar vardı (tümü kısmi yanıtlar) ve 9 hastada (% 30) stabil hastalık gözlendi; objektif yanıtlar da PD-L1 durumundan bağımsız idi.
  • İki hastada (% 7) tedavi sırasında hastalık ilerlemesi gözlendi.

Sağkalım / yaşam süresi sonuçları

  • Tedavinin ilk gününden itibaren 12.9 aylık medyan (ortanca) izlemde, 30 hastanın % 63'ünü temsil eden 19 hasta ve R0 rezeksiyonu geçiren 26 hastanın % 73'ü hayatta idi ve bu kişilerde hiçbir hastalık kanıtı yoktu.
  • Ameliyat ile tümörü çıkarılamayan 4 hasta (% 13) dahil 9 hastada (% 30) hastalık nüksü gözlendi.
  • Tüm hasta grubunda ortanca hastalıksız sağkalım 17.9 aydı (alt sınır 14.3 ay – üst sınıra ulaşılmadı) ve ortanca genel sağkalım için alt sınır 27.6 ay iken üst sınıra ulaşılmadı).
  • Ortanca hastalıksız sağkalım için ileri analizlerde, majör patolojik yanıtı olmayan hastalarda bu süreyi 14.3 ay olarak bulurken, major patolojik yanıtlı hastalarda ortanca hastalıksız sağkalım süresi 34.5 ay idi.

Yan etkiler

Hastalarda herhangi bir derecedeki tedaviyle ilişkili en yaygın yan etkiler nötropeni (26 hasta [% 87]), anemi (21 [% 77]), trombositopeni (19 [% 63]), yorgunluk (17 [% 57]), alopesi-saç dökülmesi (14 [% 47]) ve bulantı (13 [% 43]) idi. Tedaviye bağlı en sık görülen ciddi (3. veya 4. derece) yan etkiler nötropeni (15 [% 50]), artmış ALT (2 [% 7]), artmış AST (2 [% 7]) ve trombositopenidir (2 [7) %]).

Tedaviye bağlı bir hastada 3. derece febril nötropeni (ateşli beyaz küre düşüklüğü), bir hastada 4. derece hiperglisemi (kan şekeri yüksekliği) ve bir hastada 2. derece bronkopulmoner kanama bildirildi. Tedaviye bağlı ölüm bildirilmedi.

Son yıllarda tedavilerdeki gelişmelerle, akciğer kanserinde bir rüya gerçeğe dönüyor!

Akciğer kanseri neoadjuvan tedavisinde immünoterapinin olumlu sonuçlarını bekliyorduk, fakat bu sonuçlar, beklentilerin de ötesinde umut vericidir. Yüksek oranda major bir patolojik yanıt ve tedaviye bağlı yönetilebilir yan etkilerle "atezolizumab artı karboplatin ve nab-paklitaksel" üçlüsü, ameliyat edilebilir küçük hücreli dışı akciğer kanserinin yeni neoadjuvan tedavi stratejisi olabilir. Akciğer kanserinde neoadjuvan immünoterapinin, hasta seçiminin rastgele yapıldığı, daha büyük kapsamlı bir faz-III klinik araştırma sonuçlarını merakla bekliyor olacağız.