Der Erfolg der Immuntherapie bei kleinzelligem Lungenkrebs veränderte die Behandlungsstrategie grundlegend

Am 18. März 2019 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) der Immuntherapie Atezolizumab, Handelsname Tecentriq, zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkrebs in Kombination mit den Chemotherapeutika Carboplatin und Etoposid die Zulassung.

Die Zulassung beruht auf Patienten ohne vorherige Chemotherapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung und mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0. Bei insgesamt 403 Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs wurde die randomisierte, 1: 1, multizentrische, doppelblinde, Placebo- kontrollierte klinische Phase-3-Studie IMpower133durchgeführt.

Kleinzelliger Lungenkrebs, KHAK,ist ein neuroendokriner Tumor, macht etwa % 15 aller Lungenkrebsfälle aus und wird fast immer durch Rauchen verursacht.

Seine Zellen wachsen und teilen sich im Vergleich zu Zellen des nichtkleinzelligen Lungenkrebses schneller und bilden früher Metastasen .

Kleinzelliger Lungenkrebs befindet sich bei Diagnose meist im Stadium 4. Es gibt weniger Medikamente und Wirkstoffarten als bei anderen Lungenkrebsarten. Tatsächlich blieb seit 40 Jahren bei fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkrebs die Erstlinien-, also Anfangsbehandlung, unverändert, und das mediane Gesamtüberleben liegt bei etwa 10 Monaten. Obwohl KHAK sowohl auf Chemotherapie als auch auf Strahlentherapie häufig anspricht, tritt trotz Behandlung innerhalb von Monaten ein Krebsrezidiv auf.

Die IMpower133-Studie

Die hohe Tumor- Mutations- rate des kleinzelligen Lungenkrebses ließ an einen Nutzen der Immuntherapie denken. Frühere Untersuchungen zeigten außerdem, dass die Hemmung von PD-1 und PD-L1 die T-Zellendes Immunsystems gegen kleinzellige Lungenkrebszellen aktivieren kann. Dies war bereits in klinischen Studiengezeigt worden, und am 17. August 2018 erhielt zur alleinigen „Zweitlinienbehandlung“ bei KHAK ein weiterer Immuncheckpoint-Hemmer , nämlich Nivolumab, eine FDA-Zulassung . Darauf stellte sich die Frage: „Fortgeschrittener KHAK: Wirken Immuntherapien auch in der Erstlinien- behandlung?“ Zur Beantwortung prüfte eine Untersuchung die Ergänzung von Atezolizumab zur standardmäßigen Erstlinien-Zweifachchemotherapie aus Carboplatin + Etoposid . Die IMpower133 genannte klinische Phase-3-Studie wurde am 6. Dezember 2018 in NEJMveröffentlicht.

Hinweis: Atezolizumab, Tecentriq, erhielt bereits 2016 Zulassungen zur 2. Behandlungslinie urothelialer Blasen- und Harnwegskrebserkrankungen sowie zur Zweitlinie bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs, KHDAK. 2017 folgten die Erstlinie urothelialer Tumoren, im Dezember 2018 die Erstlinie nicht plattenepithelialen KHDAK und im März 2019 die Erstlinie triple-negativen Brustkrebses (siehe Geschichte der Immuntherapien)

In diese doppelblinde, Placebo- kontrollierte Phase-3-Studie wurden 403 unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkrebs aufgenommen. Sie wurden für alle 21 Tage verabreichte 4 Zyklen zufällig gleichmäßig auf zwei Gruppen verteilt. Eine erhielt Standard-Zweifachchemotherapie plus Atezolizumab, die andere Standardbehandlung plus Placebo. Bis zu nicht akzeptablen Nebenwirkungen oder Fortschreiten wurde weiterbehandelt. Primäre Endpunkte waren progressionsfreies, also ohne Fortschreiten verlaufendes Überleben und Gesamtüberleben.

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Ergebnisse

• Insgesamt wurden 201 Patienten dem Atezolizumabarm und 202 dem Placeboarm zugeteilt.
• Nach median 13.9 Monaten Nachbeobachtung betrug das mediane Gesamtüberleben unter Atezolizumab 12.3 und unter Placebo 10.3 Monate. Atezolizumab senkte das Sterberisiko um % 30. • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5.2 beziehungsweise 4.3 Monate; das Progressionsrisiko sank um % 23.
• Das Sicherheitsprofil von Atezolizumab plus Carboplatin und Etoposid entsprach früheren klinischen Studien; neue Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
• In der Untergruppenanalyse waren folgende Befunde bemerkenswert:
1. Patienten über 65 Jahre profitierten stärker von Atezolizumab,
2. die Ergänzung zur Standardbehandlung verlängerte bei Hirnmetastasen die Lebensdauer nicht,
3. Tumormutationslast über 16 war mit größerem Nutzen verbunden.

In IMpower133 waren die bei ≥ % 20 unter Atezolizumab häufigsten Nebenwirkungen, Müdigkeit, Asthenie, also Kraftlosigkeit und Schwäche, Übelkeit, Alopezie, also Haarausfall, Verstopfung und Appetitlosigkeit.

Die empfohlene Atezolizumab- Dosisbei kleinzelligem Lungenkrebs beträgt alle 3 Wochen intravenös über 60 Minuten 1200 mg. Bei Anwendung am selben Tag ist Atezolizumab vor der Chemotherapie zu geben. Wird die erste Infusion vertragen, können sämtliche weiteren über 30 Minuten erfolgen.

Zusammenfassend veränderte diese FDA-Zulassung die Standard-Erstlinienbehandlung fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkrebses. Grundlage waren die IMpower133-Ergebnisse, die eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Immuntherapie zeigten.