Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində immunoterapiyanın uğuru müalicə strategiyasını başdan-ayağa dəyişdi

18 mart 2019-da ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA), təsiredici maddəsi atezolizumab olan immunoterapiyaya (ticarət adı Tecentriq) irəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi olan yetkin xəstələrin birinci sıra müalicəsi üçün karboplatin və etoposid kimyaterapiyaları ilə kombinasiyada təsdiq verdi.

Təsdiq irəliləmiş mərhələli xəstəliyi üçün əvvəllər kimyaterapiya almamış və ECOG performans vəziyyəti 0 olan kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngli 403 xəstədə randomizə edilmiş (1: 1), çoxmərkəzli, ikiqat kor, plasebo nəzarətli faz-3 klinik tədqiqat olan IMpower133ə əsaslanır.

Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHAK), bütün ağciyər xərçənglərinin təxminən % 15-ni təşkil edən və demək olar hamısının səbəbi siqaret çəkmək olan neyroendokrin şişdir.

Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi hüceyrələri, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi hüceyrələrinə nisbətən daha sürətli böyümə və bölünmə, eləcə də daha erkən metastaz vermə xüsusiyyətlərinə malikdir.

Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi diaqnoz zamanı əksər hallarda 4-cü mərhələdədir və bu xərçəngin müalicəsində istifadə oluna bilən dərmanların sayı və çeşidi digər ağciyər xərçənglərinə nisbətən daha azdır. Belə ki, 40 ildir irəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin birinci sıra (başlanğıc) müalicəsində dəyişiklik olmayıb və bu xəstə qrupu üçün median ümumi sağqalım müddəti təxminən 10 aydır. Bundan əlavə, KHAK həm kimyaterapiyaya həm də radioterapiyaya yüksək göstəricilərlə cavab versə də, müalicəyə baxmayaraq aylar ərzində xərçəngin təkrarı baş verir.

IMpower133 araşdırması

Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin yüksək şiş mutasiya göstəricisinə malik olması bu xərçəngdə immunoterapiyaların faydalı olub-olmayacağı barədə düşündürüb. Həmçinin PD-1 və PD-L1 siqnalını basqılamağın immunitet sisteminin T-hüceyrələrini kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi hüceyrələrinə qarşı aktivləşdirə biləcəyi əvvəlki klinik tədqiqatlarla göstərilmişdi və 17 avqust 2018-də KHAK-nin “ikinci” sıra müalicəsində təkbaşına istifadə üçün başqa bir immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru olan nivolumab FDA təsdiqi almışdı. Bundan sonra “İrəliləmiş mərhələli KHAK-nin birinci sıra müalicəsində də immunoterapiyalar fayda verərmi?” sualı yaranmışdı. Bu suala cavab olaraq birinci sıranın standart müalicəsi olan karboplatin + etoposid ikili kimyaterapiyasına atezolizumab əlavə edilməsinin effektivliyini ölçən IMpower133 adlı faz-3 klinik tədqiqat 6 dekabr 2018-də NEJMdə dərc olundu.

Qeyd: Atezolizumab (Tecentriq) əvvəllər 2016-da urotelial (sidik kisəsi və sidik yolları) xərçənglərin 2-ci sıra müalicəsində, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) ikinci sıra müalicəsində, 2017-də urotelial xərçənglərin birinci sıra müalicəsində, dekabr 2018-də yastıhüceyrəli olmayan KHDAK-nin birinci sıra müalicəsində və mart 2019-da üçlü neqativ döş xərçənginin birinci sıra müalicəsində FDA təsdiqləri almışdı (baxın immunoterapiyaların tarixi)

Bu ikiqat kor, plasebo nəzarətli faz 3 araşdırmaya əvvəllər müalicə almamış, irəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi olan 403 xəstə daxil edildi. Xəstələr 21 gündən bir 4 kurs müalicə almaq üçün təsadüfi olaraq bərabər nisbətdə iki qrupa ayrıldı. Bir qrupa standart ikili kimyaterapiya üstəgəl atezolizumab, digərinə isə standart müalicə üstəgəl plasebo verildi və qəbuledilməz yan təsir və ya xəstəlikdə irəliləmə müəyyən edilənədək müalicə davam etdi. Müalicənin ölçmək istədiyi birincili sonlanım nöqtələri proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım və ümumi sağqalım olaraq müəyyən edildi.

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

Nəticələr

• Atezolizumab qrupuna təsadüfi olaraq cəmi 201 xəstə, plasebo qrupuna 202 xəstə daxil oldu.
• Median 13.9 aylıq izləmədə atezolizumab qrupunda median ümumi sağqalım 12.3 ay, plasebo qrupunda 10.3 ay müəyyən edildi. Standart müalicəyə atezolizumab əlavə edilməsi ölüm riskini % 30 azaltdı. • Median proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım müvafiq olaraq 5.2 ay və 4.3 ay idi. Atezolizumab proqressiya riskini % 23 azaltdı.
• Yan təsirlər baxımından müqayisədə atezolizumab üstəgəl karboplatin və etoposidin təhlükəsizlik profili əvvəllər bildirilmiş klinik tədqiqatlara uyğun idi və yeni yan təsirlər müşahidə olunmadı.
• Araşdırmanın alt qrup təhlilində isə bu nəticələr diqqətəlayiq idi:
1. 65 yaşdan yuxarı xəstələr atezolizumabdan daha çox fayda gördü,
2. Standart müalicəyə atezolizumab əlavə edilməsi, beyin metastazı olan xəstələrdə ömrü uzatmadı,
3. Şiş mutasiya yükü 16-dan yüksək olan xəstələr atezolizumabdan daha çox fayda gördü.

IMpower133 araşdırmasında atezolizumab alan xəstələrin ≥ % 20-sində ən çox görülən yan təsirlər, yorğunluq, asteniya (gücsüzlük, zəiflik), ürəkbulanma, alopesiya (saç tökülməsi), qəbizlik və iştahasızlıq olub.

Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi olan xəstələr üçün tövsiyə edilən atezolizumab dozası, hər 3 həftədən bir 60 dəqiqə ərzində venadaxili (toplardamardan) 1200 mg-dır. Eyni gündə verildikdə kimyaterapiyadan əvvəl atezolizumab verilməlidir. İlk infuziyaya dözülərsə, sonrakı bütün infuziyalar 30 dəqiqə ərzində verilə bilər.

Nəticə olaraq irəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin birinci sıra standart müalicəsi immunoterapiyanın ümumi sağqalımı uzatdığını göstərən IMpower133 tədqiqatının nəticələri ilə gələn bu FDA təsdiqi ilə dəyişib.