Krebsfortschritt des Jahres: IMMUNTHERAPIE 2.0! Erweiterte Anwendung und passende Patientenauswahl

Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) erklärte die Immuntherapie 2.0 zum Fortschritt dieses Jahres. Wissenschaftler brauchten 100 Jahre, um zu verstehen, wie das Immunsystem den Kampf gegen Krebs steuert ( Die mit Coleys Toxinen begonnene Entwicklung). Einer der bemerkenswertesten erfolgreichen Ansätze ist die Blockade von Immuncheckpoints. Diese bestehen aus spezialisierten Proteinen, die das Immunsystem bremsen. Dadurch arbeitet es bei Bedarf, während Autoimmunerkrankungen infolge unnötiger Aktivierung und übermäßige Entzündungen verhindert werden.

Die als Immuncheckpoint-Hemmung, Inhibition, Blockade oder Regulation bezeichnete Krebsbehandlung verhindert die Bremsung des Immunsystems gegenüber Krebs und ermöglicht so den Angriff auf Krebszellen. Seit 2011 die hohe Wirksamkeit bei der Behandlung des malignen Melanoms der Haut entdeckt wurde, beschleunigte sich die Forschung enorm. Im vergangenen Jahr wurden 5 neue FDA-zugelassene Immuncheckpoint-Inhibitoren zur Behandlung von Lungen-, Kopf-Hals-, Blasen- und Nierenkrebs sowie Hodgkin-Lymphomen eingesetzt. 2016 gab es auch Fortschritte beim Verständnis der Patientenmerkmale, die den größten Immuntherapienutzen erwarten lassen.

Fortschritte mit Immuncheckpoint-Inhibitoren

Immuntherapie verlängert das Leben bei fortgeschrittenem Melanom der Haut. In den letzten 30 Jahren nahm die Zahl der Melanomdiagnosen weltweit deutlich zu. In Amerika wurden 2016 ungefähr 76,380 Erwachsene diagnostiziert. Nach US-Statistiken ist das Melanom bei Männern die 7. und bei Frauen die 5. häufigste Krebsart.

Obwohl Melanome nur %1 aller Hautkrebserkrankungen ausmachen, verursachen sie einen erheblichen Teil der hautkrebsbedingten Todesfälle. Die meisten Menschen mit Melanom können operativ geheilt werden. Von den Menschen mit metastatischem Melanom leben dagegen nur %17 noch nach 5 Jahren.

Immuntherapien haben den Blick auf das Melanom innerhalb kurzer Zeit verändert. Angesichts der Ergebnisse behandelter Patienten diskutieren Experten inzwischen, ob sich mit Immuntherapie eine Heilung erreichen lässt.

Der FDA-zugelassene Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab (Yervoy) gilt als erste lebensverlängernde Behandlung beim fortgeschrittenen Melanom. Er blockiert das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 [CTLA-4]. Ende 2014 ließ die FDA zwei weitere Checkpoint-Inhibitoren für fortgeschrittene Melanome zu: Pembrolizumab (Keytruda) und Nivolumab (Opdivo). Studien zeigten, dass beide wirksamer als Ipilimumab sind und weniger Nebenwirkungen haben.

Eine große klinische Studie zeigte außerdem, dass eine adjuvante Immuntherapie bei Patienten mit operativ entfernbarem Melanom im Stadium III das Leben verlängern könnte . Trotz erfolgreicher Operation erleiden ungefähr % 60 dieser Patienten innerhalb von 4 Jahren einen Rückfall.

Eine weitere wichtige Entdeckung war, dass PD-1-Inhibitoren wie Nivolumab und Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Lungenkrebs das Leben verlängern. Lungenkrebswar 2012 mit 1.8 Millionen Neuerkrankungen weltweit die häufigste Krebsart. Durch Lungenkrebs sterben pro Minute 3 Menschen.

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) macht mit % 85 die große Mehrheit aller Lungenkrebserkrankungen aus. 2015 wurden die PD-1-Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab zur Behandlung fortgeschrittener NSCLC hinzugefügt; dadurch stieg die durchschnittliche Lebenserwartung auf über 20 Monate.

2016 berichteten Forscher Ergebnisse eines Vergleichs von Pembrolizumab mit der Standardchemotherapie Docetaxel bei vorbehandeltem fortgeschrittenem NSCLC. Das mediane Überleben betrug unter Pembrolizumab 10.4 Monate und unter Docetaxel 8.5 Monate. Bei höheren PD-L1-Werten, definiert durch PD-L1-positive Zellen von mindestens % 50, war das mediane Überleben unter Pembrolizumab noch länger: 14.9 v 8.2 Monate. Zudem waren Nebenwirkungen seltener als unter Docetaxel (% 16 vs % 35). Immuntherapie bietet NSCLC-Patienten längeres Überleben und wird von vielen zugleich besser vertragen als Chemotherapie.

Diese Befunde etablieren Pembrolizumab als neue Standardoption bei vorbehandeltem fortgeschrittenem NSCLC. Die Studie betonte zudem die Bedeutung des PD-L1- Biomarker- Tests zur Auswahl der Patienten, die von Immuncheckpoint-Inhibitoren profitieren.

Eine große klinische Studie zeigte außerdem bei metastasiertem NSCLC mit hohen PD-L1-Werten, dass Pembrolizumab als Erstbehandlung wirksamer als Chemotherapie war und eine FDA-Zulassung erhielt; in einer ähnlichen Studie war der andere PD-1-Inhibitor Nivolumab einer Chemotherapie jedoch nicht überlegen. Diese Befunde werden die Erstbehandlung des metastasierten NSCLC verändern. Zudem muss jede neu diagnostizierte Person auf PD-L1 getestet werden. Patienten mit hohen PD-L1-Werten werden wahrscheinlich Immuntherapie statt Chemotherapie erhalten.

Ein weiterer Immuncheckpoint-Inhibitor, Atezolizumab, erhielt 2016 die FDA-Zulassung für vorbehandeltes metastasiertes NSCLC. Atezolizumab war zuvor für die Behandlung von Blasenkrebs zugelassen worden und ist ein PD-L1-Inhibitor. Atezolizumab ist zugleich der erste PD-L1-Checkpoint-Inhibitor mit FDA-Zulassung für irgendeine Anwendung.

Immuntherapiespielte durch die FDA-Zulassung von Bacillus Calmette-Guérin (BCG), einem lebenden, mit Rindertuberkulose verbundenen Bakterium, eine wichtige Rolle bei frühem Blasenkrebs. BCG wird seit mehr als einem Jahrhundert als Tuberkuloseimpfstoff eingesetzt. Seine genaue Wirkung gegen Blasenkrebs ist nicht vollständig verstanden, doch viele Forscher vermuten eine Aktivierung des Immunsystems zur Vernichtung von Krebszellen. Die Atezolizumabzulassung eröffnete weitere Forschungen zu Checkpoint-Inhibitoren bei Blasenkrebs.

Immuntherapien erwiesen sich auch bei einer Krebsart als wirksam, die nach Rückfall oder Ausbreitung auf andere Organe schwer behandelbar ist und ein hochspezialisiertes Team erfordert, nämlich bei der Behandlung von Kopf-Hals-Krebs . Weltweit erhalten jährlich mehr als 600.000 Menschen die Diagnose Kopf-Hals-Krebs.

Zusammenfassend bieten Immuntherapien der neuen Generation Krebspatienten die Chance auf ein längeres und besseres Leben. Wir betrachten diese erste Erfolgswelle erst als Anfang. Für weitere Fortschritte müssen wir bedenken, dass weniger als die Hälfte der Behandelten tatsächlich profitiert, und Lösungen gegen Immuntherapieresistenz entwickeln (Resistenz gegen Immuntherapie). Eine beim Genitourinary Cancers Symposium im Februar 2017 vorgestellte Studie zeigte, dass Antibiotika die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Nierenkrebspatienten verringern. Es ist bekannt, dass Antibiotika die Darmflora (Mikrobiota = nützliche Bakterien) schädigen. Die beobachtete Verringerung der Immuntherapiewirkung stützt frühere Forschungsergebnisse, wonach das Immunsystem eng mit der Darmflora zusammenwirkt. Bei manchen Krebsarten könnten Tumoruntergruppen mit zahlreichen genetischen Mutationen empfindlicher auf die verfügbaren Immuntherapien sein (Mikrosatelliteninstabilität). Neben der Frage, wer profitiert, untersuchen wir auch, ob Kombinationen verschiedener Immuntherapien untereinander oder mit anderen Krebsbehandlungen wie Bestrahlung und Chemotherapie die Wirkung dieser neuen Therapiegruppe erweitern. All diese Bemühungen haben die nächste Phase hervorgebracht: Immuntherapie 2.0!