Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO), İmmunoterapi 2.0’ı bu yılın gelişmesi olarak göstermiştir. İmmun (bağışıklık) sistemin kanserle savaşı nasıl yönettiğini anlamak bilim insanlarının 100 yılını almıştır ( Coley Toksinleri ile başlayan serüven). Bu alanda başarılı yaklaşımlardan en dikkat çekeni immün kontrol noktalarını bloklamaktır. İmmun kontrol noktaları immun sistemi frenleyen özelleşmiş proteinlerden oluşmaktadır. Bu kontrol nokraları sayesinde immun sistem gerektiğinde çalışmakta, gereksiz aktivasyon sonucu oluşan otoimmun hastalıkları ve aşırı inflamasyon önlenmektedir.
İmmun kontrol noktası baskılanması (inhibisyon, bloklanma, regülasyon veya düzenlenme şeklinde de ifade edilir) olarak bilinen kanser tedavisi, immun sistemin kansere karşı frenlenmesini önleyerek kanserli hücrelere saldırması esasına dayanmaktadır. 2011 yılında cilt kanseri malign melanom tedavisinde oldukça etkili olduğunun keşfedilmesinden bu yana bu alandaki çalışmalar inanılmaz derecede hızlanmıştır. Geçtiğimiz yıl FDA onaylı 5 yeni immun kontrol noktası inhibitörü; akciğer kanseri, baş ve boyun kanseri, mesane kanseri, böbrek kanseri ve Hodgkin Lenfoma tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. 2016 yılında immunoterapiden en fazla yarar görebilecek hasta özellikleri hakkında da gelişmeler yaşanmıştır.
İmmun Kontrol Noktası İnhibitörü ile İlerlemeler
İmmunoterapi ilerlemiş melanom türü cilt kanserinde yaşam süresini uzatmaktadır. Son 30 yılda dünya genelinde melanom tanısı alan hasta sayısı belirgin bir şekilde artmaktadır. Amerika’da 2016 yılında yaklaşık 76,380 yetişkine melanom teşhisi koyulmuştur. ABD istatistiklerine göre melanom erkeklerde 7. kadınlarda ise 5. en sık görülen kanser türüdür.
Melanom cilt kanserlerinin sadece %1’ini oluştursada cilt kanseri kaynaklı yaşam kayıplarının ciddi bir kısmını oluşturmaktadır.Melanomu bulunan çoğu birey cerrahi ile iyileşebilmektedir. Bununla birlikte metastatik melanomlu bireylerin sadece %17’si 5 yıllık yaşam süresine sahiptir.
İmmünoterapiler kısa zaman içinde melanoma bakışı değiştirmiştir. İmmunoterapi alan hastaların sonuçlarına göre uzmanlar immunoterapi ile tedaviye ulaşabileceklerini konuşmaya başladılar.
FDA onaylı kontrol noktası inhibitörü ipilimumab (piyasa adı Yervoy) ilerlemiş melanomada yaşam süresini uzatan ilk tedavi olarak bilinmekte (ipilimumab, sitotoksik T-hücresi lenfosit-4 [CTLA-4]’ü bloklayarak etki gösterir). 2014 yılının sonunda FDA iki farklı kontrol noktası inhibitörü ilerlemiş melanomda kullanmak için onayladı: pembrolizumab (Keytruda) ve nivolumab (Opdivo). Çalışmalar sonucunda bu iki ilacın da ipilimumabdan daha etkili olduğu ve daha az yan etkiye sahip olduğu görülmüştür.
Bu arada geniş bir klinik araştırma, adjuvan immünoterapinin cerrahi olarak çıkarılabilen evre III melanoma sahip hastalar için yaşam süresinin uzamasına yardımcı olabileceğini ortaya koymuştur. Başarılı bir ameliyat geçirmesine rağmen, bu tür hastaların yaklaşık % 60’ında 4 yıl içerisinde hastalık tekrarı (rekürrens) yaşanmaktadır.
PD-1 inhibitörleri (nivolumab ve pembrolizumab) kullanımının ileri evre akciğer kanserlerinde yaşam sürelerini uzattığı, bu alandaki bir diğer önemli bir keşif olmuştur. Akciğer kanseri, 2012 yılında 1.8 milyon yeni teşhis ile dünyadaki en yaygın kanserdir. Akciğer kanserine bağlı olarak dakikada 3 yaşam kaybı gerçekleşmektedir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), tüm akciğer kanserlerinin büyük çoğunluğunu (% 85) oluşturmaktadır. 2015 yılında PD-1 kontrol noktası inhibitörleri olan pembrolizumab ve nivolumabın ileri evre KHDAK tedavisine eklemesi ile ortalama yaşam beklentisi 20 ayları geçti.
2016'da araştırmacılar, daha önce tedavi almış ileri evre KHDAK hastalar için pembrolizumabı standart kemoterapi dosetaksel ile karşılaştıran bulguları bildirdiler. Araştırmaya katılan hastalarda ortanca yaşam süresi, pembrolizumab ile birlikte 10.4 ay, dosetaksel ile 8.5 ay olarak bulundu. Daha yüksek PD-L1 seviyelerine sahip hastalar (PD-L1 için pozitif hücrelerin en az % 50'si) olan grupta, pembrolizumab ile ortanca sağkalım süresi daha da uzundu (14.9 v 8.2 ay). Ek olarak, pembrolizumabın yan etkisi dosetakselle kıyaslandığında daha düşük olduğu görüldü (% 16 vs % 35). İmmünoterapi, KHDAK'li hastalara daha uzun yaşama şansını sunmaktadır ve aynı zamanda birçok hastada kemoterapiye göre daha kolay tolere edilir.
Bu bulgular, daha önce tedavi gören ileri evre KHDAK'lı hastalar için pembrolizumabı yeni bir standart seçenek olarak koymaktadır. Çalışma ayrıca bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinden yararlanacak hastaları seçmek için PD-L1 biyolojik belirteç testinin önemini vurgulamıştır.
Bu arada, büyük bir klinik araştırmadan elde edilen bulgular, pembrolizumabın, PD-L1 düzeyinin yüksek olduğu metastatik KHDAK'li hastalar için başlangıç tedavisi olarak kemoterapiden daha etkili bulundu ve FDA onayı aldı; ancak buna benzer başka bir çalışmada diğer PD-1 inhibitörü olan nivolumab kemoterapiye üstünlük gösterememiştir. Bu bulgular metastatik KHDAK'nin başlangıçtaki tedavisini değiştirecektir ve bunun yanında da yeni tanı konan her yeni hastanın PD-L1 için test edilmesi gerekecektir. Yüksek PD-L1 düzeyleri olan hastalar muhtemelen kemoterapi yerine immünoterapi alacaktır.
Bir başka bağışıklık kontrol noktası inhibitörü olan atezolizumab, 2016'da önceden tedavi edilmiş metastatik KHDAK'lı hastalar için FDA tarafından onaylandı. Atezolizumab, daha önce mesane kanseri tedavisi için onaylanmış bir PD-L1 inhibitörüdür. Atezolizumab, aynı zamanda herhangi bir kullanım için FDA onayı alan ilk PD-L1 kontrol noktası inhibitörüdür.
İmmünoterapi, inek tüberkülozu (verem) ile ilgili canlı bir bakteri olan Bacillus Calmette-Gu'erin'in (BCG) FDA onayı ile, erken mesane kanserinin tedavisinde önemli bir rol oynamıştır. BCG, yüzyılı aşan bir süredir tüberkülozu önlemek için bir aşı olarak kullanılmıştır. BCG'nin mesane kanserine karşı nasıl çalıştığını tam olarak anlaşılmadı, ancak birçok araştırmacı bağışıklık sistemini kanserli hücreleri yok etmek için tetiklediğini düşünüyor. Atezolizumabın onaylanması mesane kanserinde kontrol noktası inhibitörlerinin daha fazla araştırılmasının yolunu açtı.
İmmünoterapiler, tekrarladığında veya diğer organlara yayıldığında tedavi edilmesi zor bir hal alan ve bu konuda ileri uzmanlığa sahip bir ekip yaklaşımının gerektiği baş ve boyun kanserinin tedavisinde de etkili bulunmuşlardır. Dünya genelinde 600.000'den fazla insana her yıl baş ve boyun kanseri tanısı konulmaktadır.
Sonuç olarak yeni nesil immünoterapiler kanser hastaları için daha uzun ve daha iyi yaşamak için bir şans sunmaktadır. Ve kanser immünoterapisi ile bu ilk başarı dalgasının sadece bir başlangıç olduğunu düşünmekteyiz. Başarımızı daha da geliştirmek için, uygulandığı hastalardan yarısından azının gerçekte immünoterapiden fayda sağladığını unutmamak ve immünoterapi direnci için çözümler getirmemiz gereklidir (immünoterapi direnci konusu). Şubat 2017’da Genitoüriner Kanser Sempozyumu’nda sunulan bir çalışmada antibiyotik kullanımının böbrek kanserli hastalarda immünoterapi etkinliğini azalttığı gösterilmiştir. Antibiyotiklerin bağırsak florasına (mikrobiyota = yararlı baktariler) zarar verdiği bilinmektedir. Antibiyotiklerin imüünoterapilerin etkinliğini azaltması tespiti, immün sistemin bağırsak florası ile güçlü bir etkileşim içinde bulunduğuna dair önceki araştırmaların sonuçlarını da desteklemektedir. Bazı kanserler için, birçok genetik mutasyona sahip tümör alt kümesinin mevcut immünoterapi seçeneklerine daha duyarlı olabiliceği öngörülmektedir (mikrosatellit instabilite konusu). Kimin yarar sağlayacağını belirlemeye çalışırken aynı zamanda, immünoterapi tedavilerinin birbiriyle veya radyoterapi ve kemoterapi gibi diğer kanser tedavileri ile birleştirilmesinin bu yeni terapi grubunun etkisini genişletip genişletemeyeceğini araştırıyoruz. İşte tüm bu çabalar immünoterapinin bir sonraki evresini getirmiştir: İmmünoterapi 2.0!
