Xərçəngdə ilin irəliləyişi İMMUNOTERAPİYA 2.0! Genişləndirilmiş istifadə və düzgün xəstə seçimi

Amerika Klinik Onkologiya Cəmiyyəti (ASCO) İmmunoterapiya 2.0-ı bu ilin irəliləyişi kimi göstərib. İmmun sisteminin xərçənglə mübarizəni necə idarə etdiyini anlamaq alimlərin 100 ilini alıb ( Coley toksinləri ilə başlayan səyahət). Bu sahədə uğurlu yanaşmalardan ən diqqətçəkəni immun nəzarət nöqtələrini bloklamaqdır. İmmun nəzarət nöqtələri immun sistemini tormozlayan xüsusi zülallardan ibarətdir. Bu nəzarət nöqtələri sayəsində immun sistemi lazım olduqda işləyir, lazımsız fəallaşma nəticəsində yaranan autoimmun xəstəliklərin və həddindən artıq iltihabın qarşısı alınır.

İmmun nəzarət nöqtəsinin basqılanması (inhibisiya, bloklanma, tənzimlənmə kimi də ifadə edilir) adlandırılan xərçəng müalicəsi immun sisteminin xərçəngə qarşı tormozlanmasını əngəlləyərək xərçəng hüceyrələrinə hücum etməsinə əsaslanır. 2011-ci ildə bədxassəli melanoma dəri xərçənginin müalicəsində çox təsirli olduğu kəşf ediləndən bəri bu sahədə tədqiqatlar inanılmaz sürətlənib. Ötən il FDA təsdiqli 5 yeni immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru ağciyər xərçəngi, baş-boyun xərçəngi, sidik kisəsi xərçəngi, böyrək xərçəngi və Hodgkin limfomasının müalicəsində istifadə edilməyə başlanıb. 2016-cı ildə immunoterapiyadan ən çox faydalana biləcək xəstələrin xüsusiyyətləri haqqında da irəliləyişlər olub.

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitoru ilə irəliləyişlər

İmmunoterapiya irəliləmiş melanoma tipli dəri xərçəngində ömür müddətini uzadır. Son 30 ildə dünyada melanoma diaqnozu alan xəstələrin sayı aydın artır. Amerikada 2016-cı ildə təxminən 76,380 yetkinə melanoma diaqnozu qoyulub. ABŞ statistikasına görə melanoma kişilərdə 7-ci, qadınlarda 5-ci ən çox rast gəlinən xərçəng növüdür.

Melanoma dəri xərçənglərinin yalnız %1-ini təşkil etsə də, dəri xərçəngindən ölümlərin mühüm hissəsinə səbəb olur. Melanomalı şəxslərin çoxu cərrahiyyə ilə sağala bilir. Bununla yanaşı, metastatik melanomalı şəxslərin yalnız %17-si 5 illik ömür müddətinə sahibdir.

İmmunoterapiyalar qısa müddətdə melanomaya baxışı dəyişib. İmmunoterapiya alan xəstələrin nəticələrinə görə mütəxəssislər immunoterapiya ilə müalicəyə çata biləcəklərini danışmağa başladılar.

FDA təsdiqli nəzarət nöqtəsi inhibitoru ipilimumab (ticarət adı Yervoy) irəliləmiş melanomada ömür müddətini uzadan ilk müalicə kimi tanınır (ipilimumab sitotoksik T-hüceyrə limfosit-4 [CTLA-4]-ü bloklayaraq təsir göstərir). 2014-cü ilin sonunda FDA irəliləmiş melanomada istifadə üçün iki müxtəlif nəzarət nöqtəsi inhibitorunu təsdiqlədi: pembrolizumab (Keytruda) və nivolumab (Opdivo). Tədqiqatlarda bu iki dərmanın da ipilimumabdan daha təsirli və daha az yan təsirli olduğu görülüb.

Bu arada geniş klinik tədqiqat, adyuvant immunoterapiyanın cərrahi çıxarıla bilən III mərhələ melanomalı xəstələr üçün ömür müddətinin uzanmasına kömək edə biləcəyini ortaya qoyub. Uğurlu əməliyyat keçirmələrinə baxmayaraq belə xəstələrin təxminən % 60-ında 4 il ərzində xəstəlik təkrarı (residiv) yaşanır.

PD-1 inhibitorlarının (nivolumab və pembrolizumab) irəli mərhələ ağciyər xərçənglərində ömür müddətini uzatması bu sahədə digər mühüm kəşf olub. Ağciyər xərçəngi2012-ci ildə 1.8 milyon yeni diaqnozla dünyada ən geniş yayılan xərçəngdir. Ağciyər xərçənginə bağlı dəqiqədə 3 ölüm baş verir.

Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) bütün ağciyər xərçənglərinin böyük əksəriyyətini (% 85) təşkil edir. 2015-ci ildə PD-1 nəzarət nöqtəsi inhibitorları pembrolizumab və nivolumabın irəli mərhələ KHDAK müalicəsinə əlavə edilməsi ilə orta ömür gözləntisi 20 ayı keçdi.

2016-cı ildə tədqiqatçılar əvvəllər müalicə almış irəli mərhələ KHDAK xəstələrində pembrolizumabı standart kimyaterapiya dosetaksellə müqayisə edən nəticələri bildirdilər. Tədqiqata qatılan xəstələrdə median ömür müddəti pembrolizumabla 10.4 ay, dosetaksellə 8.5 ay olub. Daha yüksək PD-L1 səviyyəli xəstələr (PD-L1 üçün müsbət hüceyrələri ən azı % 50 olanlar) qrupunda pembrolizumabla median sağqalım daha uzun idi (14.9 və 8.2 ay). Əlavə olaraq pembrolizumabın yan təsiri dosetaksellə müqayisədə aşağı olub (% 16 və % 35). İmmunoterapiya KHDAK xəstələrinə daha uzun yaşamaq imkanı verir və eyni zamanda bir çox xəstədə kimyaterapiyadan daha asan qəbul olunur.

Bu nəticələr pembrolizumabı əvvəllər müalicə almış irəli mərhələ KHDAK xəstələri üçün yeni standart seçim kimi təqdim edir. Tədqiqat həmçinin immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarından faydalanacaq xəstələri seçmək üçün PD-L1 bioloji marker testinin əhəmiyyətini vurğulayıb.

Bu arada böyük klinik tədqiqatın nəticələrinə görə pembrolizumab PD-L1 səviyyəsi yüksək metastatik KHDAK xəstələri üçün başlanğıc müalicə kimi kimyaterapiyadan daha təsirli hesab edildi və FDA təsdiqi aldı; lakin buna bənzər başqa tədqiqatda digər PD-1 inhibitoru nivolumab kimyaterapiyadan üstünlük göstərə bilməyib. Bu nəticələr metastatik KHDAK-nın başlanğıc müalicəsini dəyişəcək və bundan əlavə yeni diaqnoz qoyulan hər xəstə PD-L1 üçün yoxlanmalı olacaq. Yüksək PD-L1 səviyyəli xəstələr ehtimalən kimyaterapiya əvəzinə immunoterapiya alacaqlar.

Digər immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru olan atezolizumab2016-cı ildə əvvəllər müalicə edilmiş metastatik KHDAK xəstələri üçün FDA tərəfindən təsdiqləndi. Atezolizumab əvvəllər sidik kisəsi xərçənginin müalicəsi üçün təsdiqlənmiş PD-L1 inhibitorudur. Atezolizumab eyni zamanda hər hansı istifadə üçün FDA təsdiqi alan ilk PD-L1 nəzarət nöqtəsi inhibitorudur.

İmmunoterapiyainək vərəmi ilə əlaqəli canlı bakteriya Bacillus Calmette-Gu'erin-in (BCG) FDA təsdiqi ilə erkən sidik kisəsi xərçənginin müalicəsində mühüm rol oynayıb. BCG bir əsrdən çoxdur vərəmin qarşısını almaq üçün peyvənd kimi istifadə edilir. BCG-nin sidik kisəsi xərçənginə qarşı necə işlədiyi tam anlaşılmayıb, lakin bir çox tədqiqatçı immun sistemini xərçəng hüceyrələrini məhv etmək üçün tətiklədiyini düşünür. Atezolizumabın təsdiqi sidik kisəsi xərçəngində nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının daha çox araşdırılmasına yol açdı.

İmmunoterapiyalar təkrarlananda və ya digər orqanlara yayılanda müalicəsi çətinləşən, bu mövzuda yüksək ixtisaslı komanda yanaşması tələb edən baş-boyun xərçənginin müalicəsində də təsirli hesab ediliblər. Dünya miqyasında hər il 600.000-dən çox insana baş-boyun xərçəngi diaqnozu qoyulur.

Nəticə olaraq yeni nəsil immunoterapiyalar xərçəng xəstələrinə daha uzun və daha yaxşı yaşamaq imkanı verir. Xərçəng immunoterapiyasındakı bu ilk uğur dalğasının yalnız başlanğıc olduğunu düşünürük. Uğurumuzu daha da artırmaq üçün tətbiq edildiyi xəstələrin yarıdan azının həqiqətən immunoterapiyadan faydalandığını unutmamaq və immunoterapiya müqaviməti üçün həllər tapmaq lazımdır (immunoterapiya müqaviməti mövzusu). 2017-ci ilin fevralında Genitourinar Xərçəng Simpoziumunda təqdim olunan tədqiqatda antibiotik istifadəsinin böyrək xərçəngi xəstələrində immunoterapiyanın təsirliliyini azaltdığı göstərilib. Antibiotiklərin bağırsaq florasına (mikrobiota = faydalı bakteriyalar) zərər verdiyi məlumdur. Antibiotiklərin immunoterapiyaların təsirliliyini azaltmasının müəyyən edilməsi, immun sisteminin bağırsaq florası ilə güclü qarşılıqlı təsirdə olduğunadair əvvəlki tədqiqat nəticələrini də dəstəkləyir. Bəzi xərçənglərdə çoxsaylı genetik mutasiyalı şiş alt qrupunun mövcud immunoterapiya seçimlərinə daha həssas ola biləcəyi proqnozlaşdırılır (mikrosatellit qeyri-sabitliyi mövzusu). Kimin faydalanacağını müəyyən etməyə çalışarkən eyni zamanda immunoterapiyaların bir-biri ilə və ya radioterapiya, kimyaterapiya kimi digər xərçəng müalicələri ilə birləşdirilməsinin bu yeni müalicə qrupunun təsirini genişləndirib-genişləndirməyəcəyini araşdırırıq. Bütün bu səylər immunoterapiyanın növbəti mərhələsini gətirib: İmmunoterapiya 2.0!