پیشرفت سال در سرطان، ایمنی‌درمانی 2.0! کاربرد گسترده‌تر و انتخاب درست بیمار

انجمن انکولوژی بالینی آمریکا، ASCO، ایمنی‌درمانی 2.0 را پیشرفت امسال معرفی کرد. فهم اینکه سیستم ایمنی چگونه مبارزه با سرطان را مدیریت می‌کند، برای دانشمندان 100 سال طول کشید؛ ( ماجرایی که با سموم کولی آغاز شد). برجسته‌ترین رویکرد موفق، مسدود کردن نقاط وارسی ایمنی است. این نقاط پروتئین‌های اختصاصی ترمزکننده سیستم ایمنی‌اند؛ به کمک آنها سیستم ایمنی هنگام نیاز کار می‌کند و از بیماری خودایمنی ناشی از فعال شدن غیرضروری و از حد زیاد التهاب جلوگیری می‌شود.

درمان سرطان موسوم به مهار نقطه وارسی ایمنی، که مهار، مسدودسازی، تنظیم یا سامان‌دهی نیز نامیده می‌شود، با جلوگیری از ترمز سیستم ایمنی در برابر سرطان، آن را به حمله به سلول سرطانی وامی‌دارد. از زمان کشف اثربخشی زیاد در سال 2011 در درمان ملانوم بدخیم پوست پژوهش‌ها در این زمینه به‌طرز باورنکردنی شتاب گرفتند. سال گذشته 5 مهارکننده تازه نقطه وارسی با تأیید FDA برای ریه، سر و گردن، مثانه، کلیه و لنفوم هوچکین وارد استفاده شدند. در سال 2016 درباره ویژگی بیماران دارای بیشترین احتمال سود از ایمنی‌درمانی نیز پیشرفت‌هایی رخ داد.

پیشرفت با مهارکننده نقطه وارسی ایمنی

ایمنی‌درمانی طول عمر ملانوم پیشرفته پوست را افزایش می‌دهد. طی 30 سال اخیر تعداد تشخیص ملانوم در جهان مشخصاً افزایش یافته است. در آمریکا در سال 2016 حدود 76,380 بزرگسال تشخیص گرفتند. طبق آمار آمریکا، رتبه شیوع آن در مردان 7 و زنان 5 است.

ملانوم فقط %1 سرطان‌های پوست است، اما بخش مهمی از مرگ‌های سرطان پوست را تشکیل می‌دهد. بیشتر مبتلایان با جراحی بهبود می‌یابند. اما در مبتلایان به نوع متاستاتیک ملانوم، فقط %17 بقای 5 ساله دارند.

ایمنی‌درمانی در زمانی کوتاه نگاه به ملانوم را تغییر داد. بر اساس نتایج بیماران دریافت‌کننده، متخصصان شروع به سخن گفتن از امکان درمان با ایمنی‌درمانی کردند.

ایپیلیموماب تأییدشده FDA، با نام تجاری Yervoy، نخستین درمان افزایش‌دهنده بقا در ملانوم پیشرفته شناخته می‌شود؛ با مسدود کردن لنفوسیت سلول T سیتوتوکسیک-4، CTLA-4، اثر می‌کند. در پایان 2014، FDA دو مهارکننده دیگر، پمبرولیزوماب Keytruda و نیولوماب Opdivo، را برای ملانوم پیشرفته تأیید کرد. مطالعات نشان دادند هر دو مؤثرتر و کم‌عارضه‌تر از ایپیلیموماب‌اند.

همچنین کارآزمایی بالینی بزرگی نشان داد، ادجوانت ایمنی‌درمانی در بیماران ملانوم مرحله III قابل برداشت با جراحی، می‌تواند به افزایش طول عمر کمک کند. با وجود جراحی موفق، در حدود % 60 این بیماران طی 4 سال بیماری عود می‌کند.

افزایش طول عمر سرطان پیشرفته ریه با مهارکننده PD-1، نیولوماب و پمبرولیزوماب، کشف مهم دیگر این حوزه بود. سرطان ریه، در سال 2012 با 1.8 میلیون تشخیص تازه شایع‌ترین سرطان جهان بود. هر دقیقه 3 مرگ ناشی از آن رخ می‌دهد.

سرطان ریه غیرسلول‌کوچک، KHDAK، بیشتر موارد، % 85، را تشکیل می‌دهد. در سال 2015 با افزودن مهارکننده PD-1، پمبرولیزوماب و نیولوماب، به درمان نوع پیشرفته، میانگین امید به زندگی از 20 ماه گذشت.

در سال 2016 یافته‌های مقایسه پمبرولیزوماب با شیمی‌درمانی استاندارد دوستاکسل در KHDAK پیشرفته درمان‌شده قبلی گزارش شد. میانه بقا با پمبرولیزوماب 10.4 و دوستاکسل 8.5 ماه بود. در بیماران دارای PD-L1 بالاتر، یعنی سلول مثبت PD-L1 دست‌کم % 50، بقا با پمبرولیزوماب باز هم طولانی‌تر بود؛ 14.9 در برابر 8.2 ماه. عوارض پمبرولیزوماب نیز کمتر، % 16 در برابر % 35، بود. ایمنی‌درمانی فرصت عمر بیشتر می‌دهد و برای بسیاری از شیمی‌درمانی تحمل‌پذیرتر است.

یافته‌ها پمبرولیزوماب را گزینه استاندارد تازه KHDAK پیشرفته درمان‌شده قبلی قرار می‌دهند. مطالعه همچنین اهمیت آزمون PD-L1 به‌عنوان نشانگر زیستی را برای انتخاب سودبرندگان مهارکننده نقطه وارسی برجسته کرد.

یافته‌های کارآزمایی بزرگ دیگری، پمبرولیزوماب را در KHDAK متاستاتیک با PD-L1 بالا، به‌عنوان درمان آغازین مؤثرتر از شیمی‌درمانی یافت و این دارو تأیید FDA گرفت؛ اما در مطالعه مشابه دیگر، نیولوماب، مهارکننده PD-1، بر شیمی‌درمانی برتری نداشت. یافته‌ها درمان آغازین KHDAK متاستاتیک را تغییر خواهند داد و هر بیمار تازه‌تشخیص‌داده‌شده باید برای PD-L1 آزمایش شود. بیماران با PD-L1 بالا احتمالاً به‌جای شیمی‌درمانی ایمنی‌درمانی می‌گیرند.

مهارکننده دیگر نقطه وارسی ایمنی، آتزولیزوماب، در سال 2016 برای KHDAK متاستاتیک درمان‌شده قبلی تأیید FDA شد. آتزولیزوماب قبلاً برای درمان سرطان مثانه تأیید شده و یک مهارکننده PD-L1است. همچنین آتزولیزوماب برای هر نوع کاربرد، نخستین مهارکننده نقطه وارسی PD-L1 دریافت‌کننده تأیید FDAاست.

ایمنی‌درمانی، با تأیید FDA برای باسیل کالمت‌گرن، BCG، باکتری زنده مرتبط با سل گاوی، نقش مهمی در درمان سرطان زودرس مثانه داشته است. بیش از یک قرن از BCG برای واکسن پیشگیری سل استفاده شده است. عملکرد دقیق آن علیه سرطان مثانه روشن نیست، اما بسیاری معتقدند سیستم ایمنی را برای نابودی سلول سرطانی تحریک می‌کند. تأیید آتزولیزوماب راه پژوهش بیشتر مهارکننده نقطه وارسی در مثانه را گشود.

ایمنی‌درمانی‌ها در سرطان‌هایی که هنگام عود یا گسترش به اندام‌های دیگر درمانشان دشوار و نیازمند رویکرد گروهی بسیار متخصص است، یعنی درمان سرطان سر و گردن نیز مؤثر یافت شدند. هر سال در جهان بیش از 600.000 نفر تشخیص سرطان سر و گردن می‌گیرند.

در نهایت ایمنی‌درمانی نسل جدید فرصت زندگی طولانی‌تر و بهتر را می‌دهد. به نظر ما این موج نخست موفقیت تازه آغاز است. برای افزایش موفقیت باید فراموش نکنیم کمتر از نیمی از دریافت‌کنندگان واقعاً سود می‌برند و برای مقاومت راه‌حل بیاوریم؛ (موضوع مقاومت به ایمنی‌درمانی). در مطالعه ارائه‌شده در فوریه 2017 سمپوزیوم سرطان‌های ادراری‌تناسلی، مصرف آنتی‌بیوتیک موجب کاهش ایمنی‌درمانی در بیماران سرطان کلیه از نظر اثربخشی شد. می‌دانیم آنتی‌بیوتیک‌ها به فلور روده یعنی میکروبیوتا، باکتری‌های مفید، آسیب می‌زنند. یافته کاهش اثربخشی ایمنی‌درمانی با آنتی‌بیوتیک، نتایج پژوهش‌های پیشین درباره تعامل نیرومند سیستم ایمنی با فلور رودهرا نیز پشتیبانی می‌کند. در برخی سرطان‌ها، زیرگروه توموری با جهش‌های ژنتیکی فراوان احتمالاً به گزینه‌های موجود حساس‌تر است؛ (موضوع ناپایداری ریزماهواره‌ای). هنگام تلاش برای شناسایی سودبرندگان، هم‌زمان بررسی می‌کنیم آیا ترکیب ایمنی‌درمانی‌ها با هم یا با پرتودرمانی و شیمی‌درمانی، اثر این گروه تازه را گسترش می‌دهد. همه این تلاش‌ها مرحله بعد را آورده‌اند: ایمنی‌درمانی 2.0!