Прорыв года в онкологии — ИММУНОТЕРАПИЯ 2.0! Расширенное применение и правильный отбор пациентов

Американское общество клинической онкологии (ASCO) назвало иммунотерапию 2.0 достижением года. Учёным потребовалось 100 лет, чтобы понять, как иммунная система управляет борьбой с раком ( путь, начавшийся с токсинов Коли). Один из самых заметных успешных подходов — блокирование иммунных контрольных точек. Они состоят из специализированных белков, тормозящих иммунную систему. Благодаря им система работает при необходимости и предотвращает аутоиммунные болезни из-за ненужной активации и чрезмерное воспаление .

Лечение, называемое подавлением иммунных контрольных точек (также ингибированием, блокадой, регуляцией), основано на предотвращении торможения иммунной системы против рака, чтобы она атаковала опухолевые клетки. В 2011 году при лечении злокачественной меланомы кожи была обнаружена высокая эффективность, после чего исследования невероятно ускорились. В прошлом году 5 новых одобренных FDA ингибиторов контрольных точек начали применять при раке лёгкого, головы и шеи, мочевого пузыря, почки и лимфоме Ходжкина. В 2016 году появились также новые сведения об особенностях пациентов с наибольшей пользой от иммунотерапии.

Достижения с ингибиторами иммунных контрольных точек

Иммунотерапия продлевает жизнь при распространённой меланоме кожи. За последние 30 лет число диагнозов меланомы в мире заметно растёт. В США в 2016 году её диагностировали примерно у 76,380 взрослых. По американской статистике меланома занимает 7-е место по частоте у мужчин и 5-е у женщин.

Хотя меланома составляет лишь 1% рака кожи, она ответственна за значительную часть смертей от него. Большинство пациентов излечивается операцией. Однако при метастатической меланоме лишь 17% живут 5 лет.

Иммунотерапия быстро изменила взгляд на меланому. По результатам пациентов, получающих её, специалисты начали говорить о возможности излечения иммунотерапией.

Одобренный FDA ингибитор ипилимумаб (торговое название Yervoy) известен как первое лечение, продлевающее жизнь при распространённой меланоме (блокирует цитотоксический T-лимфоцитарный антиген-4 [CTLA-4]). В конце 2014 года FDA одобрило два других ингибитора при распространённой меланоме: пембролизумаб (Keytruda) и ниволумаб (Opdivo). Исследования показали большую эффективность и меньше побочных эффектов у обоих по сравнению с ипилимумабом.

Между тем крупное клиническое исследование показало, что адъювантная иммунотерапия у пациентов с хирургически удалимой меланомой стадии III может помогать продлевать жизнь . Несмотря на успешную операцию, примерно у 60% таких пациентов в течение 4 лет возникает рецидив.

Другим важным открытием стало продление жизни при распространённом раке лёгкого ингибиторами PD-1 (ниволумабом и пембролизумабом). Рак лёгкогос 2012 годом и 1.8 миллиона новых диагнозов — самый распространённый рак в мире. Каждую минуту от него умирают 3 человека.

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) составляет большинство случаев (85%). В 2015 году добавление ингибиторов контрольной точки PD-1 пембролизумаба и ниволумаба к лечению распространённого НМРЛ увеличило среднюю ожидаемую продолжительность жизни более чем до 20 месяцев.

В 2016 году исследователи сообщили результаты сравнения пембролизумаба со стандартным доцетакселом при ранее леченном распространённом НМРЛ. Медиана жизни составила 10.4 месяца с пембролизумабом и 8.5 с доцетакселом. При высоком PD-L1 (положительных по PD-L1 клеток не менее 50%) медиана с пембролизумабом была ещё выше (14.9 против 8.2 месяца). Побочные эффекты также были реже, чем с доцетакселом (16% против 35%). Иммунотерапия даёт пациентам с НМРЛ шанс жить дольше и у многих переносится легче химиотерапии.

Эти результаты делают пембролизумаб новым стандартным вариантом для ранее леченных пациентов с распространённым НМРЛ. Работа также подчёркивает значение тестирования PD-L1 как биомаркера для отбора пациентов с пользой от ингибиторов иммунных контрольных точек.

Тем временем крупное исследование показало, что у пациентов с метастатическим НМРЛ и высоким PD-L1 пембролизумаб в качестве начального лечения эффективнее химиотерапии и получил одобрение FDA; однако в другом сходном исследовании другой ингибитор PD-1 ниволумаб не превзошёл химиотерапию. Эти результаты изменят начальное лечение метастатического НМРЛ; каждого вновь диагностированного пациента потребуется тестировать на PD-L1. При высоком PD-L1, вероятно, будет назначаться иммунотерапия вместо химиотерапии.

Другой ингибитор иммунных контрольных точек — атезолизумаб— в 2016 году одобрен FDA для ранее леченного метастатического НМРЛ. Ранее атезолизумаб был одобрен для лечения рака мочевого пузыря и является ингибитором PD-L1. Он также стал первым ингибитором контрольной точки PD-L1, получившим одобрение FDA.

Иммунотерапияиграла важную роль в лечении раннего рака мочевого пузыря после одобрения FDA Bacillus Calmette-Guérin (BCG), живой бактерии, связанной с бычьим туберкулёзом. BCG более века используется как вакцина от туберкулёза. Точный механизм действия против рака мочевого пузыря неясен, но многие исследователи считают, что она запускает иммунное уничтожение раковых клеток. Одобрение атезолизумаба открыло путь дальнейшим исследованиям ингибиторов контрольных точек при этом раке.

При рецидиве или распространении в другие органы лечение затрудняется и требует команды с высокой специализацией. Иммунотерапия в лечении рака головы и шеи также оказалась эффективной. Ежегодно в мире его диагностируют более чем у 600.000 человек.

Таким образом, иммунотерапия нового поколения даёт онкологическим пациентам шанс на более долгую и лучшую жизнь. Мы считаем эту первую волну успеха лишь началом. Для дальнейшего улучшения нужно помнить, что реальную пользу получает меньше половины леченных, и искать решения устойчивости к иммунотерапии (тема устойчивости к иммунотерапии). В исследовании, представленном на Симпозиуме по мочеполовым опухолям в феврале 2017 года, показано снижение антибиотиками эффективности иммунотерапии у пациентов с раком почки . Известно, что антибиотики вредят кишечной флоре (микробиоте = полезным бактериям). Наблюдение снижения эффективности иммунотерапии антибиотиками поддерживает предыдущие исследования о том, что иммунная система тесно взаимодействует с кишечной флорой. Для некоторых видов рака предполагается большая чувствительность подгрупп с множеством мутаций к имеющимся вариантам иммунотерапии (тема микросателлитной нестабильности). Пока мы определяем, кто получит пользу, одновременно исследуем, расширят ли действие этой новой группы комбинации иммунотерапии между собой или с облучением и химиотерапией. Все эти усилия привели к следующему этапу: Иммунотерапия 2.0!