ESMO ESCAT v2 (2026): Niveluri de evidență pentru mutații în raportarea genetică a tumorilor, scala de rezistență nouă și tratamente independente de tumoră

Raportul arată o mutație, dar ce înseamnă ea? Scala de dovezi actualizată a ESMO

Testarea genetică a tumorii (profilul genomic) a devenit astăzi o rutină în multe tipuri de cancer; totuși, nu fiecare mutație din raport schimbă tratamentul. Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO) a actualizat în mod cuprinzător, pentru prima dată din 2018, scala ESCAT, care evaluează cât de sigur poate ghida o anumită constatare alegerea tratamentului. ESCAT v2 a fost publicată pe 22 octombrie 2026 în revista Annals of Oncology. Noua versiune arată mai clar gradul de certitudine al dovezilor, introduce criterii pentru tratamentele independente de tipul tumorii și definește pentru prima dată o scală separată pentru biomarkerii care indică rezistența la medicamente. Am discutat anterior, în articole separate, comparația testelor genomice cuprinzătoare, secvențierea de nouă generație (NGS), testele tumorale CeGaT și secvențierea ARN.

De ce este important acest subiect?

Testele genomice cuprinzătoare pot găsi într-o tumoră zeci, uneori sute de modificări. Însă doar pentru o parte dintre ele există un medicament aprobat sau cu eficacitate dovedită; unele au relevanță doar pentru includerea într-un studiu clinic, iar altele nu pot fi încă asociate cu un tratament. Când pacienții și familiile lor văd în raport o mutație „țintibilă”, speranța lor este firească; medicii trebuie însă să explice onest dacă această constatare va aduce cu adevărat un beneficiu (mutațiile din cancer).

ESCAT a fost creată în 2018 pentru a oferi un limbaj comun la această întrebare și este folosită pe scară largă în comisiile oncologice moleculare, în rapoartele de laborator și în ghidurile ESMO. Între timp însă aprobările independente de tipul tumorii s-au înmulțit, datele din practica reală au crescut, mutațiile care indică rezistența la medicamente au devenit parte a deciziilor clinice și au apărut noi tipuri de biomarkeri, precum colorarea proteinelor (imunohistochimia) și patologia asistată de inteligența artificială. Autorii arată că prima versiune nu a reușit să acopere aceste evoluții în cinci puncte.

Ce este ESCAT v2 și cum schimbă raportul genetic tumoral?

ESCAT v2 este scala actualizată a ESMO care clasifică, de la Nivelul I la Nivelul X, cât de puternic susține un biomarker detectat în tumoră tratamentul cu un anumit medicament. Versiunea publicată în octombrie 2026 recomandă ca, pentru fiecare constatare, raportul să includă, împreună cu nivelul dovezilor, răspunsul la ambele întrebări: „susține tratamentul cu acest medicament?” și „indică rezistență la acest medicament?”.

Scala clasifică doar biomarkerii „acționabili”, adică acele constatări a căror prezență prezice beneficiul unui anumit tratament. Fiecare clasificare are trei componente: biomarkerul, un anumit medicament sau o clasă de medicamente și un anumit tip de tumoră sau o anumită situație clinică. De exemplu, aceeași mutație BRAF V600E poate fi de Nivelul I în cancerul pulmonar și de Nivelul X în cancerul colorectal, în ceea ce privește tratamentul doar cu un medicament anti-BRAF. Noua versiune acoperă nu doar secvențierea ADN, ci orice test validat pentru biomarkeri, inclusiv colorarea proteinelor și patologia asistată de inteligența artificială.

Nivelul I: același mesaj, trei grade diferite de certitudine

În prima versiune, Nivelul I era împărțit în trei după designul studiului. În noua versiune, împărțirea se face după cât de sigure sunt dovezile; însă mesajul clinic al celor trei subgrupuri este același: testarea trebuie făcută, iar dacă modificarea este prezentă, trebuie ales tratamentul corespunzător. Astfel, rapoartele pot comunica și gradul de incertitudine al dovezilor, fără a slăbi recomandarea de tratament.

Exemple de Nivel I-I sunt mutația BRAF V600E în cancerul pulmonar și mutația KRAS G12C la pacienții tratați anterior (tratamentele țintite pentru KRAS G12C). Această categorie este importantă pentru grupurile moleculare rare, în care un studiu randomizat este dificil din punct de vedere etic sau practic; totuși, autorii subliniază că, atunci când randomizarea este posibilă, confirmarea la nivel I-P trebuie să continue. La Nivelul I-P există și o precizare nouă: dacă brațul de comparație este deja un tratament standard bazat pe biomarker (de exemplu, când se compară două medicamente anti-EGFR diferite), este suficient și un studiu care arată că noul tratament „nu este inferior” (cancerul pulmonar cu mutație EGFR în 2026).

Tratamente independente de tipul tumorii: criteriile ETAC-S

În ultimii ani, unele medicamente au fost aprobate pe baza unei anumite modificări moleculare, indiferent de organul din care provine tumora (tratamente independente de organ). Prima versiune ESCAT nu definea când pot fi aplicate dovezile obținute într-o tumoră la o altă tumoră, ceea ce ducea la interpretări diferite între centre. În ESCAT v2, această decizie a fost lăsată criteriilor ETAC-S, publicate în 2024. Deoarece criteriile sunt un document separat, ele pot fi actualizate fără a modifica ESCAT însăși.

La Nivelul I-E există o flexibilitate intenționată: în timp ce la nivelurile pentru o singură tumoră se cer date de supraviețuire, aici sunt considerate suficiente o rată de răspuns semnificativă și durata răspunsului în fiecare tip de tumoră. Motivul este că dovezile independente de tipul tumorii provin adesea din numeroase grupuri mici de pacienți din cadrul unui singur studiu. Exemple sunt fuziunea NTRK cu larotrectinib și MSI-H/dMMR cu imunoterapia în alte tumori decât cele colorectale (dostarlimab în tumorile dMMR/MSI-H). Dacă pentru un anumit tip de tumoră se acumulează suficiente date, perechea tumoră–biomarker respectivă poate fi mutată separat la un nivel mai înalt sau mai scăzut.

Nivelul II: „se poate”, dar cu înregistrarea datelor

Nivelul II este destinat asocierilor care au arătat eficacitate într-un anumit tip de tumoră, dar nu au atins standardul Nivelului I. Un tratament de la acest nivel poate fi folosit de la caz la caz, de preferință cu aprobarea comisiei oncologice moleculare. Noua versiune adaugă o responsabilitate importantă: centrul care administrează tratamentul trebuie să colecteze rezultatele pacientului printr-un studiu clinic sau printr-un registru prospectiv. Altfel spus, la Nivelul II recomandarea de tratament și colectarea datelor nu se separă. Nivelul a fost împărțit în trei subgrupuri:

II-C este grupul cel mai incert al Nivelului II; este expus erorilor sistematice de publicare și de selecție a pacienților. În acest caz, comisia oncologică trebuie să precizeze explicit că dovezile sunt limitate și că decizia are o incertitudine mai mare.

În situațiile rare, precum glioamele din exemplu, datele structurate din practica reală sunt considerate principala cale prin care un semnal de eficacitate devine o dovadă solidă (diagnosticul molecular în tumorile cerebrale). Criteriul care separă Nivelul II-A de I-I este și el clar: dacă un studiu nerandomizat raportează doar rata de răspuns, este II-A; dacă supraviețuirea fără progresie sau supraviețuirea globală depășește clar cele mai bune rezultate cunoscute, este I-I.

Nivelurile III, IV și X

• Nivelul III îndrumă către un studiu clinic: Asocieri logice din punct de vedere biologic, dar fără suficiente dovezi clinice în acel tip de tumoră. Chiar dacă sunt susținute de comisia oncologică, ele nu justifică un tratament în afara unui studiu (ce este un studiu clinic, studiile de fază 1). La III-A, dovezile provin dintr-o altă tumoră și criteriile ETAC-S nu sunt îndeplinite; de exemplu, KRAS G12C și sotorasib în cancerul ovarian. La III-B nu există deloc date de la pacienți; modificarea este considerată funcțional similară cu o țintă cunoscută; de exemplu, duplicarea domeniului kinazic EGFR.
• Nivelul IV este doar pentru cercetare: La IV-A există date din modele celulare sau animale, la IV-B doar predicții computerizate. Autorii subliniază că cele două nu sunt echivalente și că datele de laborator sunt mult mai valoroase decât predicțiile computerizate.
• Nivelul X a fost împărțit în două: La X-A, biomarkerul a fost testat, dar beneficiul medicamentului s-a dovedit independent de biomarker. De exemplu, sacituzumab govitecan este eficient indiferent de nivelul Trop-2; de aceea aprobările nu cer testarea Trop-2 (sacituzumab în cancerul mamar triplu negativ, sacituzumab în cancerul mamar cu receptori hormonali pozitivi). La X-B, deși ținta este logică, medicamentul a rămas ineficient în boala respectivă: de exemplu, administrarea doar a unui medicament anti-BRAF pentru BRAF V600E în cancerul colorectal (encorafenib).

Nivelul V din prima versiune (există răspuns, dar fără beneficiu de supraviețuire; candidat pentru combinații) nu mai apare în noua versiune, deoarece practic nu era folosit.

Noua scală de rezistență: ce constatare exclude un medicament?

Biomarkerii pot arăta nu doar cine va beneficia, ci și cine nu va beneficia. Această a doua dimensiune nu avea până acum un standard comun. ESCAT v2 introduce pentru biomarkerii de rezistență o scală cu patru niveluri, construită după aceeași logică precum scala de acționabilitate. Scala acoperă atât rezistența prezentă înainte de tratament (primară), cât și rezistența apărută în timpul tratamentului (dobândită) (cum dezvoltă celulele canceroase rezistență).

Nivelul I-R poate fi atins pe două căi. Pentru I-A-R este necesar ca un studiu randomizat sau analiza sa de biomarkeri să arate că la purtătorii biomarkerului beneficiul lipsește sau este redus semnificativ. I-B-R se referă la rezistența apărută în timpul tratamentului: deoarece aici retratamentul sau randomizarea nu sunt etice, se cer rezultate concordante în cel puțin două seturi de date retrospective independente, din centre diferite, un mecanism bine definit și o probă de țesut sau de sânge (biopsie lichidă) recoltată la progresie. De exemplu, în cancerul pulmonar cu mutație EGFR, mutația T790M, care apare împotriva medicamentelor anti-EGFR de primă și a doua generație, identifică în același timp pacienții care vor beneficia de osimertinib (osimertinib).

Exemplul pentru Nivelul II-R este mutația STK11 (LKB1) în cancerul pulmonar: în datele mai multor centre, la pacienții cu această mutație rata de răspuns și supraviețuirea cu imunoterapie în monoterapie sunt mai mici; totuși, o parte dintre ei beneficiază (imunoterapiile). De aceea, STK11 nu trebuie folosită singură pentru a refuza imunoterapia. Printre exemplele de Nivel III-R se numără pierderea RB1 și inhibitorii CDK4/6 în cancerul mamar cu receptori hormonali pozitivi și HER2 negativ (testarea genomică și inhibitorii CDK4/6), amplificarea MDM2/MDM4, asociată cu progresia rapidă a bolii sub imunoterapie, și chimioterapia adjuvantă în cancerul uterin (endometrial) cu risc înalt, în prezența unei mutații POLE. Este dat și un exemplu care arată că scala este dinamică: în melanom, mutațiile NRAS împotriva medicamentelor anti-BRAF erau descrise inițial doar la nivel de laborator (IV-R), iar astăzi există și dovezi clinice.

Diferențe față de prima versiune

Informațiile despre prima versiune se bazează pe articolul din 2018 și pe explicațiile din articolul ESCAT v2.

Ce se întâmplă dacă există mai multe ținte?

Tumorile au adesea mai multe modificări țintibile. ESCAT v2 clasifică fiecare biomarker separat; ce țintă este abordată prima decide însă comisia oncologică. În această decizie trebuie evaluate împreună tipul tumorii, mărimea beneficiului așteptat, disponibilitatea medicamentului și statutul autorizării, constatările de rezistență asociate, tratamentele anterioare și starea pacientului. Combinațiile bazate pe modificări de nivel scăzut trebuie testate în studii clinice, nu în tratamentul de rutină.

Limitări și puncte de discuție

• Un document de consens: ESCAT v2 nu este un nou studiu clinic; se bazează pe consensul la care a ajuns un panel internațional de experți după opt runde de feedback. Unele praguri, după cum precizează și autorii, provin din convențiile studiilor clinice, nu dintr-un studiu formal de calibrare.
• Aplicarea cere expertiză: Distincțiile dintre tipurile de dovezi și criteriile de evaluare cer cunoștințe despre studiile clinice pe care nu orice laborator le are. Autorii recomandă ca, în situațiile neclare, laboratoarele să stabilească nivelul împreună cu experți.
• Dependența de bazele de cunoștințe: Utilizarea zilnică a scalei depinde de baze de date actualizate continuu, precum OncoKB și CIViC, și de software-ul de raportare.
• Nivelurile se schimbă: Pe măsură ce apar date noi, nivelul unei asocieri poate crește sau scădea; nivelul dintr-un raport mai vechi poate să nu mai fie valabil astăzi (cum să citim corect cercetările).
• Independentă de aprobări: Acest lucru face scala utilizabilă la nivel mondial; însă faptul că un medicament este de Nivelul I nu înseamnă că este autorizat sau rambursat în fiecare țară.
• Conflicte de interese: Lucrarea a fost finanțată de ESMO; relațiile de consultanță sau de prelegeri ale majorității autorilor cu companii farmaceutice și de diagnostic sunt declarate în articol.

Recomandări pentru pacienți și familiile lor

• Citiți raportul împreună cu medicul: Faptul că vedeți o mutație în raportul testului genetic poate să nu însemne că există un medicament eficient pentru ea. Îl puteți întreba pe medic: „Care este nivelul ESCAT al acestei constatări și ce înseamnă pentru tumora mea?”
• Întrebați și despre constatările de rezistență: Unele constatări arată că un anumit medicament nu va funcționa; această informație vă protejează de efecte adverse inutile și de pierderea timpului.
• Pentru Nivelurile II și III: Întrebați dacă tratamentul poate fi administrat în cadrul unui studiu clinic sau al unui program de registru.
• Retestarea: Dacă boala progresează în timpul tratamentului, o nouă biopsie sau o biopsie lichidă poate arăta noi mecanisme de rezistență și noi opțiuni de tratament.
• În etapa deciziei, nu ezitați să cereți o a doua opinie într-un centru cu experiență.

Întrebări frecvente

Ce este scala ESCAT?

ESCAT este scala Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) care clasifică cât de puternic susține o modificare genetică sau moleculară găsită în tumoră tratamentul cu un anumit medicament. Nivelul I indică tratamentul standard, Nivelul II utilizarea de la caz la caz, Nivelul III studiul clinic, Nivelul IV doar cercetarea, iar Nivelul X arată că asocierea nu funcționează.

Ce s-a schimbat în ESCAT v2?

În noua versiune, publicată în octombrie 2026, Nivelul I a fost împărțit în trei după certitudinea dovezilor, au fost introduse criteriile ETAC-S pentru utilizarea independentă de tipul tumorii, Nivelul II a fost împărțit în trei subgrupuri, Nivelul V a fost eliminat, Nivelul X a fost împărțit în două și, pentru prima dată, a fost adăugată o scală de rezistență cu patru niveluri pentru biomarkerii care indică rezistența la medicamente.

Dacă raportul meu arată o mutație de Nivelul I, medicamentul va funcționa sigur?

Nu. Nivelul I arată că asocierea respectivă face parte, pe baza unor dovezi solide, din tratamentul standard; însă nu garantează răspunsul la fiecare pacient. În plus, ESCAT este independentă de aprobările medicamentelor; medicamentul poate să nu fie autorizat sau rambursat în Turcia. Decizia trebuie luată de medicul dumneavoastră și de comisia oncologică.

La ce folosește nivelul de rezistență?

Nivelul de rezistență arată cât de mult reduce o constatare probabilitatea de a beneficia de un anumit medicament. O constatare de nivel I-R înseamnă că acel medicament nu trebuie administrat, II-R indică utilizarea prudentă, iar III-R exprimă doar un semnal preliminar. De exemplu, în cancerul colorectal, mutația RAS indică o rezistență de nivel I-R la anticorpii anti-EGFR.

Glosar

Biomarker

Caracteristică măsurabilă a tumorii care ajută la prezicerea răspunsului la tratament, de exemplu o mutație, o fuziune genică sau nivelul unei proteine.

Acționabil (actionable)

Constatare a cărei prezență prezice beneficiul unui anumit tratament.

Comisie oncologică moleculară (molecular tumour board)

Comisie care evaluează rezultatele testelor genetice împreună cu oncologi, anatomopatologi, geneticieni și specialiști în bioinformatică.

Tratament independent de tipul tumorii

Tratament administrat nu în funcție de organul în care a început cancerul, ci în funcție de o anumită modificare moleculară.

ETAC-S

Criteriile ESMO care evaluează dacă un tratament poate fi folosit independent de tipul tumorii.

Date din practica reală

Date ale pacienților colectate în afara studiilor clinice, în timpul tratamentului obișnuit.

Contraindicație

Situație care impune ca un tratament să nu fie administrat.

Biopsie lichidă

Test realizat prin analiza ADN-ului tumoral care circulă în sânge.