Onkolojide Başarısızlıklardan Öğrendiklerimiz – Yeni Bir Kanser Tedavisi Geliştirmek Neden Zordur?
Dünya genelinde kanser yükü – kanser sayıları ve toplumlara getirdiği finansal yük – endişe verici bir şekilde artmaktadır (bakınız kanser istatistikleri). Kanser biyolojisinin daha iyi anlaşılabilmesi ve böylelikle yeni kanser tedavi yaklaşımlarının geliştirilip ilerletilebilmesi için oldukça fazla çaba harcanmaktadır. Harcanan tüm bu çabalara ve yapılan finansal yatırımlara rağmen elde edilen sonuçlar, arzu edilen düzeyde görünmemektedir. 2014’te Dünya Sağlık Örgütü'ne bağlı bir kuruluş olan IARC (Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı) tarafından kansere karşı sürdürülmekte olan savaşın sadece tedavi yöntemleri ile kazanılamayacağı, kanser krizinin yükselişinin durdurulması için ivedilikle etkili önleyici ve koruyucu stratejilerin getirilmesi gerekliliği vurgulanmıştır. Bu yazıda;
• kanser tedavi stratejilerinde görülen zorluklara,
• bu stratejilerin geliştirilme aşamalarında problemlere,
• bu problemlerden neler öğrendiğimize,
• bu öğrendiklerimizden yola çıkılarak geliştirilen yeni stratejilere ve
• ayrıca big datanın (büyük veri) ve yapay zekanın bu sorunları aşamasındaki rolüne değinilecektir.
Günümüzde kullanılan kanser tedavi yaklaşımlarını şu ana başlıklar altında inceleyebiliriz: Cerrahi, kemoterapi, radyoterapi, kanser immünoterapisi, hedefe yönelik tedavi (Targeted Therapy) ve hormonal Tedavi. Bu karmaşık tedavi stratejilerini ve bu tedavilerde karşılaşılan problemleri tek tek açıklamaya çalışalım:
• Onkolojik cerrahi yöntemler kanserli doku veya dokuların cerrahlar tarafından çeşitli yöntemler kullanılarak insan vücudundan çıkartılması olarak tanımlanabilir. İleri evrelere ulaşan kanserlerde ve bazı kanser tiplerinde cerrahi uygulanması tedavi edici olmamakla birlikte beraberinde çeşitli istenmeyen riskleri de yanında getirmektedir. Geleneksel cerrahi yöntemlere ek olarak şu yöntemler sayılabilir: Kriyoablasyon (anormal dokuların aşırı soğuk kullanılarak yok edilmesi), hipertermi, radyofrekans ablasyon (yüksek enerjili radyo dalgalarının kullanılarak anormal dokuların aşırı ısı üretilerek yok edilmesi), lazer, fotodinamik tedavi (çeşitli kimyasal maddelerin özgül bir tipte ışık aracılığıyla aktif formuna dönüştürülerek kanser hücrelerinin yok edilmesinin sağlanması).
• Işınım (radyasyon) düşük dozlarda vücudumuzun görüntülenmesi için kullanılmaktadır; örneğin, akciğer filmi. Işınım yüksek dozlarda istenilen bölgedeki tümöre uygulandığında ise kanser hücrelerinin DNA’sı hasarlanır ve radyoterapiden (ışın tedavisinden) bir süre sonra başlayıp haftalar sonrasına kadar bu kanserli hücreler ölmeye devam eder. İnsan vücudunun bir bölgesinin güvenli dozda belli bir zaman aralığında alabileceği ışınım miktarı sınırlıdır. Bu durum radyoterapinin kullanımını sınırlamaktadır. Radyoterapi kabul edilen güvenli sınırlarda alındığında dahi yan etkilere neden olabilmektedir. Bu yan etkiler radyoterapinin sadece kanser hücrelerini değil sağlıklı hücreleri de öldürmesi veya zarar vermesinden kaynaklanmaktadır.
• Kemoterapinin genel etki mekanizması, çeşitli kimyasal etken maddelerin kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurması ve/veya yavaşlatması olarak tanımlanabilir. Kemoterapi etken maddeleri kanser hücrelerini etkilediği gibi sağlıklı dokulardaki hücreleri de etkilemektedir. Özellikle hızlı büyüyüp bölünen hücre serilerini etkilemekte ve bunlarla ilişkili olarak yan etkilere neden olmaktadır, örneğin sindirim sistemimizi kaplayan hücreler.
- İlgili konu: Kemoterapinin keşfinin şaşırtıcı hikayesi
• Hormonal tedavi, büyümek için hormonları kullanan meme ve prostat kanser tiplerinde genellikle diğer tedavilerle birlikte kullanılmaktadır.
• Bağışıklık sisteminin görevleri arasında yabancı mikroorganizmalarla ve kontrolsüz çoğalma yeteneğini geçirdikleri mutasyonlara bağlı edinmiş kanser hücreleriyle savaşmak sayılabilir. Ne var ki, kanser hücreleri çeşitli mekanizmalarla bağışıklık sistemi hücrelerimizin savaş mekanizmasından kaçabilir (örneğin, kanser hücrelerini bağışıklık sistemi hücrelerine karşı görünmez yapan genetik değişikliklere uğrama, bağışıklık sistemi hücrelerinin çalışmasını bloke edecek hücre yüzeyi proteinlerine sahip olma, tümör hücrelerini çevreleyen hücrelerin yapısını değiştirerek kanser hücrelerine bağışıklık sisteminin cevabını karıştırma). İşte bu kaçışı tersine çevirip tekrar bağışıklık hücrelerinin kanser hücreleriyle savaşmasını sağlayacak tedavi, kanser immünoterapisidir. Kanser immünoterapi tipleri arasında bağışıklık sistemi kontrol noktası (immune checkpoint) inhibitörleri (baskılayıcıları), T-hücre transfer tedavisi, monoklonal antikorlar, kanser aşıları (cancer vaccines), bağışıklık sistemi modulatörleri sayılabilir. Ayrıca, burada hiperterminin fizik tedavi olarak uygulanmasının bağışıklık sistemini güçlendirip aktivasyona geçirici etkileri sayesinde kanser tedavisindeki olası yeri belirtilmelidir.
- İlgili konu: 2018 Nobel Tıp Ödülü kanser immünoterapi çalışmaları ile James Allison ve Tasuku Honjo'nun
Bağışıklık sistemi biyolojisinin çok daha iyi aydınlatılması immünoterapide ilerleme kaydedebilmek için şarttır, deneysel olarak hayvan modellerinde başarılı olan yaklaşımların insanlar için de geçerli olup olmayacağını saptayabilmek (translasyonel tıp) bu tedavi yaklaşımında en büyük zorluklardan biridir.Örneğin, fare tümör modellerinde tedavi ancak in vitro (canlı dışında oluşturulmuş) olarak aktive edilmiş sitotoksik T hücreleri ve doğal katil hücrelerinin (natural killer hücreler, NK) miktarı tümör hücre miktarının 30-50 katından fazla olacak şekilde intravenöz olarak verilirse elde edilmiştir. Genellikle insanlarda gelişen tümörler 5-10 gram veya daha fazla ağırlıktadır. Bu durumda kabaca 150-300 gram kadar aktive T ya da NK hücresine ihtiyaç duyulacaktır ki bu durum gerçekci değildir. Ayrıca bu bağlamda unutulmaması gereken diğer durumlar şöyledir: Bağışıklık sisteminin aşırı uyarılması ve bu hassas dengenin sağlanamaması bu hastalarda ölümcül sonuçlara yol açabilecek ‘bağışıklık sistemi tsunamilerine ve sitokin kasırgalarına’ yol açabilir; ilaçlar ile tetiklenmiş otoimmün hastalıklar ortaya çıkabilir örneğin, melanomada kullanılabilen ipilimumab (CTLA-4 inhibitörü) ve KHDAK, melanoma ve renal karsinomda kullanılabilen nivolumab (PD-1 inhibitörü) cevap oranları %20-30 olmasına rağmen otoimmün hastalık gelişme riski başlıca problemlerden biridir.
• Hedefe Yönelik Tedavi (targeted therapy) Hassas Tıbbın (precision medicine) temelini oluşturmaktadır. Hedefe Yönelik Tedavi; kanser hücrelerinin kontrolsüzce büyümesi, bölünmesi ve yayılmasına neden olan değişikliklerin saptanarak bunları hedef alacak tedavilerin uygulanması olarak tanımlanabilir. Bu amaçla kullanılan terapiler genellikle ya küçük moleküllü ilaçlar ya da monoklonal antikorlardır. Küçük moleküllü ilaçlar hücrelere daha kolay girerek hücredeki hedeflerine ulaşır. Monoklonal antikorlar ise kanser hücrelerini işaretleyerek bağışıklık sistemi tarafından yok edilmelerini sağlayabilir, direkt olarak kanser hücrelerindeki hedeflerine ulaşabilir veya bu hücreleri yok edecek toksinlerin ulaştırılmasında taşıyıcı olarak kullanılabilirler. Bununla beraber, bu tür hedefe yönelik tedavilerin kanser tedavisinde istenilen başarı oranlarına ulaşamamış olması yadsınamayacak bir gerçektir. Elbette bu durumun birçok nedeni olabilir ve bu durumlar yazımızın ileri aşamasında detaylandırılacaktır. Fakat bu nedenlerden en belirgin olanı olarak kanser ortamındaki sınırsız sayıda çoklukta olan genetik mutasyonların tespit edilmeye çalışılarak indirgeyici bir yaklaşımla hedefe yönelik tedavilerin bulunmaya çalışması ve akılcı olmayan bir şekilde kanser araştırmaları için ayrılan kaynakların harcanmasının olabileceği öne sürülmektedir.
Yarım asrı geçen bir süredir, solid tümörlere karşı kullanılan kanser kemoterapilerinin – son zamanlardaki immunoterapiler dahil – geliştirilmesine olan indirgeyici yaklaşımlar %90 (±%5) başarısızlık oranları ile sonuçlanmaktadır. 2012’de Bethasda, Maryland’de gerçekleştirilen Metabolon Konferasında, geliştirilen kanser ilaçlarının %95’inin başarısız olduğu ilaç endüstri profesyonelleri tarafından rapor edilmiştir. Ne yazık ki, oldukça pahalı finansal yatırımlarla geliştirilmeye çalışılan etken madde çalışmaları başarısız olduğunda çalışmalar askıya alınmakta ve ardından kısa sürede ilaç endüstrisi ve karar mekanizmaları aynı protokollerde bazı değişiklikler (doz, uygulanma yolu, uygulanma sıklığı ve diğer ajanlarla birlikte uygulanma) yaparak medyanın da kullanılması aracılığıyla bu protokoller yeni kanser tedavi yaklaşımları olarak sunulmaktadır.
Moleküler hedeflenmiş tedaviler hakkındaki veriler derlenip değerlendirildiğinde, tekrarlayan başarısızlıkların altında yatan asıl bilimsel nedeninin kanser mikro-çevresindeki sonu gelmeyen genetik mutasyonların saptanmaya çalışılması olduğu öne sürülebilir. Sürekli evrim geçirerek değişen ve süreklilik göstermeyen bu mutasyonlara geliştirilen hedeflenmiş tedaviler (örneğin, potent apoptotik faktörler, özgül enzimlere karşı geliştirilen monoklonal antikorlar vb.) hastalar için sağaltıcı olmaktan ziyade sağlıklı dokular üzerinde bir hayli ciddi olabilen toksik etkilere ve immunobiyolojik hasarlara neden olabilmektedir. Bu geliştirilen yaklaşımların yan etkilerine örnek olarak anoreksi (iştahsızlık), kaşeksi (aşırı vücut zayıflığı), sarkopeni (kas kitlesinde kayıp), lökopeni (akyuvar sayısında ciddi düşüklük), tromboembolizm (pıhtı ve emboli atması) ve tümörün yerel ve uzak dokulara yayılmasıyla (metastaz) da ilişkili olabilen birden çok organ yetmezliği gelişimi gösterilebilir.Dolayısıyla günümüzdeki bu tedavi yaklaşımlarının ilerlemiş kanser vakalarında sağlayabileceği kısa süreli ve geçici olan remisyonun artılarını, bu hayatı tehdit eden yan etkiler ve hayat kalitesinin aşırı bozulması ortadan kaldırmaktadır.
Dokularda oluşan kronik infeksiyonların, üsteleyen yangı (inflamasyon) durumunlarının birçok kanser için zemin hazırlayan prekanseröz (kanser öncesi) duruma neden olduğu birçok detaylı klinik ve geriye dönük (retrospektif) epidemiyolojik çalışma ile gösterilmiştir. Serbest radikallerin birikiminin mitokondrial fonkiyonlar üzerine etki ederek biyoenerjinin bozulmasına neden olduğu öne sürülmüştür. Biyoenerji; yangının sıkı olarak düzenlenen iki kolu (tumorosidal-tumor karşıtı- ve tumorojenik-tumor oluşturan-) arasındaki dengenin sağlanması ve etkin bağışıklık sistemi fonksiyonları için hayati öneme sahiptir. Kanserin de kendi başına bir yangı durumu olmasından ötürü halihazırda mevcut olan genetik mutasyonlara yenilerinin eklenmesine ve hücresel genetik instabiliteye (dengesizlik), bozulmuş bağışıklık sistemi yanıtlarına neden olduğu belirtilmelidir. Sonuç olarak moleküler hedeflerin sayıca ve yapıca çok değişken ve fazlaca oluşu antidot (panzehir)-stratejisini etkisiz ve yetersiz kılmaktadır.
Kanser ilaçlarının geliştirme ve ardından canlılarda ilacın etkilerinin gözlenmesi ve takibi amacıyla fare veya sıçan modellerinde yapılan çalışmalar ile ilgili olarak birçok sıkıntılı durumun yaşandığı bildirilmektedir. Diabetes Mellitus, Hepatitis C, HIV-AIDS gibi kronik hastalıklar için geliştirilen ilaç çalışmalarında geleneksel olarak şempanzeler deneysel hayvan modelleri olarak kullanılmıştır. Bu primatlar insanlara genetiksel, davranışsal ve biyolojik olarak en yakın hayvan türüdür. Ancak son 25 yıldır neredeyse tüm antikanser ilaç çalışmaları fare ve sıçanlar üzerinde yapılmaktadır. Öngörülebildiği üzere bu hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen veriler insanlarda ortaya çıkacak verilerden zaman skalası, immünobiyolojik cevap ve tolerans bağlamında oldukça farklı olacaktır. Tümörler bu hayvan modellerinde genellikle kendilerinin kaynaklandığı organ ortamlarına değil de cilt veya kas içerisine yerleştirilmektedir. Bu durumda haliyle kanser hücrelerinin kendilerine özgün olan çevrelerinin oluşması beklenemez. Yine uygulanan ilaçların bu kanser hücrelerine ulaşması ve etkileşmesi de farklı olacaktır. Metastaz modelleri de bu hayvan deneylerinde nadir olarak kullanılmaktadır. Oysaki metastaz kanserin yönetilmesi en zor ve en önemli kısmını oluşturmaktadır.
Klinik Araştırmalardaki Başarısızlık Nedenleri
“İnsan deneylerini” ifade eden klinik araştırmaların büyük bir kısmının başarısız olması zaten beklenen bir durumdur.
Şekilde de görüldüğü üzere, preklinik testlerden (laboratuvar ve hayvan çalışmalarından) geçen ve umut vadettiği söylenen bir ajanın, insanlarda kullanılabilme ihtimal %10'un altındadır.
Klinik çalışmalar zaman alıcı, pahalı ve çoğu zaman da hastalar için zahmetlidir. Bu çalışmalardaki başarısızlık birçok nedene bağlı olarak ortaya çıkabilir: etkililik (efikasite) yetersizliği, güvenlik ile ilgili problemler, çalışmanın tamamlanabilmesi için gerekli olan finansal kaynak yetersizliği, hasta katılımının yetersizliği ve hastaların çalışmayı sürdürme oranlarının düşüklüğü. Klinik çalışmaların her bir aşamasında isabetli ve yeterli sonuçlar üretilerek çalışmaya devam edilip edilmemesine karar verilmesi oldukça önemlidir.
Etkililik (Efikasite) ve Güvenlik (Safety)
Klinik çalışmalardaki başarısızlığın asıl nedeni etkililik (efikasite) göstermedeki yetersizliktir. Hwang ve arkadaşları, yeni tedavi etkenleri için yapılan 640 adet faz 3 klinik çalışmanın %54’ünün başarısız olduğunu ve bu başarısız olan çalışmaların da %57’sinin yetersiz etkililik göstermeye bağlı olduğunu saptamıştır. Güvenlik her çalışmada ve çalışmaların her aşamasında önemle yaklaşılması gereken bir husustur ancak güvenlik, özellikle çalışmalar büyük popülasyonlar üzerinde yapılmaya başlandığı aşamalarında çok daha ön plana çıkar. Hastalar bazı olumsuz, yan (advers) etkilerle karşılaştıklarında bu durumun kişisel endişelerini arttırmasına göre medikal yardım aramaya eğilimlidir. Bu nedenle çalışmayı sürdüren hekimler, hastalara mutlaka kendi profesyonel görüşlerine göre olan endişelerini de dile getirip oluşabilecek her türlü advers etkinin bildirilmesi gerekliliğini hatırlatmalıdır.
Finansal Nedenler
Hwang ve arkadaşları başarısız olan faz 3 çalışmaların %22’sinin finansal kaynak yetersizliğine bağlı olduğuna dikkat çekmektedir. Bir etken maddenin buluşundan markete sürülmesine kadarki aşamalarının tahmini tutarı 2,5 milyar amerikan dolarını geçebilen meblağları bulabilmektedir. Bu kadar yüksek finansal yükler nedeniyle çoğu çalışma yetersiz kaynaksızlıktan dolayı olumlu bir sonuç üretme fırsatı bulamamaktadır. Yine bu durumda hastaların bu çalışmalara dahil edilmesi konusundaki etik sorunlar akla gelmektedir.
Uygunluk / Dahil Edilme Kriterleri
İdeal olarak, uygunluk kriterleri hedeflenen genel hasta kitlesi ile istatiksel olarak uyumlu bir çalışma örneklemi oluşturmalıdır. Fakat çalışmayı dizayn edenler, aynı zamanda hedeflenen kitlenin bir kesiminde çok fazla komorbiditenin eşlik edebileceğini ve bu durumun da daha yüksek bir devam edememe riskine ve daha sık olumsuz yan etkilere yol açabileceğini akılda tutmak durumundadırlar. Dahil etme ve dışlama kriterlerinin seçimi; klinik çalışmaların süresini, maliyetini, yeterli katılım oranlarına ulaşabilmesini ve istatistiksel olarak bir sonuca varabilmesi için gereken katılımcının çalışma süresince korunmasını derinden etkilemektedir. Titiz bir planlama yapılmadan seçilen uygunluk kriterleri; çalışmalarda yeterli katılımcıya ulaşamamaya, katılımcı seçim sürecinin çok uzamasına ve sonuç olarak da çalışma protokollerinde değişime gidilmesine yol açmaktadır. Çalışma protokollerinde yapılan değişikliklerin %16’sının uygunluk kriterlerindeki değişiklikler olduğu bildirilmiştir (Getz ve arkadaşları). Gelecekteki çalışma protokolü planlamalarında yapay zekanın da bilim insanlarına önemli yardımlarda bulanabileceği öngörülmektedir.
Hasta Katılımı ve Devamlılığı, Hastaların Endişeleri
Hastalar genellikle, daha iyi tedavi alma fırsatı bulabilecekleri ya da çalışma sonuçlarının başkaları için fayda sağlayacağını düşündükleri çalışmalara katılmaya eğilimlidir. Feller, kanser çalışmalarının %25’inde yeterli sayıda hasta sayısına ulaşılmadığını, %18’inde ise çalışmaların hedeflenen katılımcı sayısının yarısından az katılımcı ile 3 yıl ve daha uzun bir süreden sonra sonuçlandırıldığını bildirmiştir. Klinik kanser çalışmalarına katılanlar tüm yetişkin kanser hastalarının sadece %2 ile %5’ini oluşturmaktadır. Bu bağlamda çalışmalara katılımı arttırabilmek için parasal teşviklerin etkili olup olmadığı tartışma konusudur ve daha fazla araştırma gereklidir. Sağlık çalışanlarının hastaları çalışmaya katılmasını sağlamalarını arttırabilmek için sağlık çalışanlarına parasal teşvik verilmesinin etkili olduğu gösterilmiştir. Aynı zamanda hastalar sağlık çalışanlarından yeteri kadar destek görmediklerinde çalışmalara devam etme oranlarında kötüleşme olmaktadır.
Hastaların endişe duydukları noktalara örnek olarak, tedavinin olası yan etkileri, ek olarak katlanmaları gerekecekleri testler, finansal kaygılar (iş hayatlarının bozulması), tedavinin başarılı olup olmayacağının bilinmezliği verilebilir. Yine, hastaların aktif ilacı almak yerine kontrol grubuna atanmaktan duydukları kaygı, çalışma katılım ve devamlılık oranlarını negatif olarak etkilemektedir. Aydınlatılmış onam formlarının anlaşılabilir, sade ve istenilen bilgiyi aktarabilme başarısının arttırılmasıyla çalışma katılım ve devamlılık oranlarının da arttırılabileceği söylenebilir. Sağlık profesyonellerinin hastalar ile olan iletişimleri ve onlara yeterli bilgiyi aktarabilme yetileri çalışmanın her aşamasında hayati öneme sahiptir. Çalışmaların hastalara getirebileceği fazladan finansal yük ve zaman yatırımı da katılımı ve katılımcıların devamlılığını derinden etkilemektedir. Buradan yola çıkarak çalışmaların yapılacağı merkezlerin seçiminin de çalışmaların başarısını etkileyen en önemli faktörlerden biri olduğunu söyleyebiliriz.
Bu başarısızlıklarla başa çıkabilmek için uygulanabilecek yaklaşımlara baktığımızda, en önemli noktanın çalışmaya katılan hastalara yüklenen yükün minimalize edilmesi ve hasta memnuniyetinin maksimize edilmesi olduğu görülür. Bunun gerçekleştirilebilmesi için de şu öneriler getirilebilir: Çalışmayla ilgili açıklayıcı, yalın ve anlaşılabilir materyallerin sağlanması; kaliteli iletişim becerilerine sahip sağlık personeli ile çalışma, lider özellikleri taşıyan ve hevesli bir bilim insanının çalışmayı yönetmesi, hastaların sosyal hayatlarındaki zorlukların analiz edilerek hastalara en az yük getirecek şekilde testlerin ve değerlendirmelerin programlanması, katılımcılara bu programların hatırlatılmasını çeşitli kanallarla sağlayacak bilgisayar yazılımının kullanılması, katılımcı hastaların günlük olarak çalışmayla ilgili olan görüşlerinin takip edilmesi, çalışmadan önce araştırmacılar ve sağlık çalışanları tarafından hastaların beklentilerinin gerçekci bir şekilde belirlenmesi, çalışmaların sonuçlarının sürece katılan hastalarla paylaşılması.
2000 Yılından Sonra Kanserde Ne Değişti?
Son 20 yılda geliştirilen antikanser tedavilere baktığımızda, birçok engel ve çözülmemiş sorunlar mevcut olsa bile, heyecan verici ve bilimsel merak uyandıran ilerlemeler kaydedilmiştir. Antikanser ilaç geliştirilmesindeki zorluklardan ve tecrübelerden bazı dersler alınmıştır ve bu dersler ışığında bir takım yeni yaklaşımlar öne sürülmüştür. Klinik öncesi çalışmalarda (pre-klinik) elde edilen bulguların antikanser ilaç geliştirme noktasında klinik durumlara uyarlanabilmesi için farklı hayvan modellerinin ve in vitro hücre kültür kombinasyonlarının rasyonel olarak ve etkili bir şekilde seçilmesi sürecin vazgeçilemez bir parçası olmuştur. Öğrenilen zorlu derslerden biri de; antikanser ilaç geliştirilmesindeki faz 2 klinik çalışmalardan elde edilen olumlu bulguların, daha sonraki faz 3 çalışmaların da olumlu sonuçlar doğuracağını garantiliyor olmamasıdır. Bu durum, faz 2 çalışmaların faz 3 çalışmalardaki gibi geniş hasta popülasyonlarını temsil edemiyor oluşuna bağlı olabilir. Buna ek olarak, faz 2 çalışmalardaki klinik son noktalar (clinical endpoint) genellikle hastalık bulgularının kısa zaman aralıklarında kontrolü (ilerlemesiz sağkalım) ile ilgili iken faz 3 çalışmalarda klinik son noktalar yaşam süresinin uzatılması gibi başarılması daha zor olan durumlardır. İşte bu faz 2 ve faz 3 çalışmalar arasındanki bulguların farklılığın en aza indirgenmesi antikanser ilaç gelişiminindeki başarı için en önemli hususlardan biridir. Bunun başarılabilmesi için yeni teknolojiler (genomics, proteomics, büyük veri (big data), yapay zeka) kullanılarak hastaların genetik altyapıları, epigenetik özellikleri ve diğer faktörler ile ilgili bilgiler toplanarak çalışma örneklemleri daha homojenize edilebilir, veriler analiz edilerek bilgiler oluşturulabilir. Çıkarılan önemli bir diğer ders ise, hedeflenmiş tedavilerin sunduğu imkanların, ilaç direnci gelişimi nedeniyle baltalanıyor olmasıdır. Antikanser ilaçlara karşı gelişen direnç mekanizmalarının daha iyi anlaşılabilmesi için önümüzde uzun bir yol görünmektedir ve bu yolda yeni geliştirilen teknolojilerin kullanılması şarttır.
Teknolojideki son gelişmelerin kanser ile mücadelede kullanılmasıyla antikanser ilaç geliştirilmesinde yeni fırsatlar ortaya çıkmaktadır. Bu fırsatları gözden geçirdiğimizde şu örnekleri sıralayabiliriz: Hassas Tıp (Precision Medicine), kanser kök hücreleri ve ilaç repozisyonu.
• Hassas Tıp (Precision Medicine), bireylerin hastalıklarının moleküler ve klinik özelliklerinin genomik yöntemler kullanılarak anlaşılması ve onların en çok yarar göreceği tedavi stratejisinin seçebilmesini sağlayan tıbbi yaklaşımdır. Diğer bir ifadeyle, doğru ilacın doğru dozda doğru hastaya, maksimum yarar ve minimum zarar ilkesi gözetilerek uygulanmasıdır. Aynı kanser tipine sahip hastaların kanser hücrelerindeki genetik değişiklikler farklı olabilir ve aynı tedavi farklı kişilerde farklı sonuçlara neden olabilir. Bu nedenle kanser biyolojisi bu bağlamda daha iyi anlaşılır ve genetik değişiklikler saptanabilirse hastalara özgül olarak hazırlanmış tedavi stratejileri kullanılabilir, ancak kanser biyolojisinin karmaşıklığını ve çok fazla genetik değişiklikliğin neden olduğu kaotik durumu hesaba kattığımızda kanser tedavilerinin hastaya özgül olarak geliştirilmesi çok daha çetrefilli bir hal almaktadır.
- İlgili konu: Kişiye özel kanser tedavileri (detaylı)
• 1990’lı yılların sonlarına doğru kanser kök hücrelerinin keşfi bu alanda yoğun araştırmalar yapılmasını tetiklemiştir. Kanser kök hücreleri kanser sürecininin başlatılmasında, sürdürülmesinde, metastaze olmasında ve tekrarlamasında (rekürrens) hayati rol oynamaktadır. Bu nedenle antikanser tedavi geliştirilmesinde gelecek vaat eden bu antiteleri hedeflemek için altta yatan uçsuz bucaksız mekanizmaların anlaşılması amacıyla daha çok emek harcanması gereklidir.
• Son zamanlarda, ilaç repozisyonu (yeniden konumlandırılması), var olan ilaçların yeni kullanım alanlarının bulunması, dikkat çeken konulardan biri olmuştur. Örneğin, 1957’de Almanya’da sedatif ve hipnotik bir ilaç olarak piyasaya sürülen, aynı zamanda gebelerde bulantı semptomlarını gidermek için kullanılan thalidomide’in ( doğan çocuklarda ciddi doğum defektlerine neden olmuştur) daha sonraları araştırmacılar tarafından NF-Ƙβ ve STAT3’ü inhibe ettiği saptanmıştır. 2006 FDA tarafından multiple myeloma tedavisinde kullanılması onaylanmıştır. Bu halihazırda kullanılmakta olan ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin bilinmesi bu durumun bir avantajıdır ancak yine de kanserli hastalarda bu parametrelerin farklılıklar gösterebileceğini ve güvenlik profillerinin dikkatlice değerlendirilmesi gerekliliği vurgulanmalıdır.
Tüm bu çalışmalar ve süreçler sonucu sahip olunan bilgi birikiminin kısıtlı olduğundan ve daha aydınlatılması gereken birçok nokta olduğundan bahsettik. Ne var ki, bu bilgi birikimi dahi günümüzdeki geleneksel veri analiz etme yöntemlerinin sınırlarını oldukça zorlamaktadır. Klinikten elde edilen verilerin ve ilaç geliştirilmesi için önemli olan diğer disiplinlerden elde edilen verilerin fazlalığı ve bunların analiz edilip anahtar bilgilerin oluşturulması için yapay zeka ve big data (büyük veri) uygulamalarının kullanıma girmesi artık bir zorunluluk halini almıştır. canSAR ilaç geliştirilmesi için dünyadaki en büyük ortak kaynağı oluşturmaktadır. Klinik, genomik, medikal kimya, farmakoloji ve 3B’lu protein yapılarından çıkardığı verileri bir araya getirmekte ve ilaç geliştirilmesine ciddi katkılarda bulunmaktadır. İşte bu yeni teknolojiler araştırmacıların test edilebilir hipotezler oluşturmasında multidisipliner bir yaklaşımla anahtar analizler yapabilmelerini sağlayabilir.
Sonuç
Sonuç olarak, antikanser tedavi yaklaşımları geleneksel sitotoksik ajanlardan hedeflenmiş tedavilere ve bahsi geçen diğer yeni tedavi stratejilerine evrilmeye başlamıştır. Elbette, bu yeni yaklaşımların geçerliliği ve etkinliği üzerinde çalışılması ve geliştirilmesi gereken büyük bir bilinmeyenler okyanusu mevcuttur. Kanserle olan mücadelede tedaviler geliştirmek için bütüncül ve multidisipliner bir yaklaşım benimsenmeli ve hastalar, ilaç üreticileri, bilim insanları ve sağlık kuruluşları işbirliği yaparak bu problemle başa çıkılmalıdır.
