مستجدات واكتشافات في علم الأورام – 2020

عند فجر السنوات 10 المقبلة، نقيم في هذا المقال تطورات علم الأوراموالاحتياجات التي لم تلب بعد. فما العلاجات الجديدة، وماذا ستقدم للمرضى؟

خلال السنوات 50 الماضية تغيرت نتائج المرض لدى المشخصين بالسرطان. ففي أعوام 1970 كانت معدلات البقاء لمدة 5 سنوات لدى المرضى المشخصين بالسرطان نحو %30-40، بينما بحلول عام 2010 بلغت نحو %70؛ والأرقام اليوم أكثر تفاؤلاً (المصدر 1).

هناك 3 أسباب رئيسية لتحسن نتائج السرطان:

1. تدابير الصحة العامة (مثلالتثقيف للإقلاع عن التدخين )،
2. تحسن الخدمات الصحية (مثلطرق التحري للتشخيص المبكر )، و
3. الأدوية الجديدة والجمع بينها.

حولت هذه التطورات بعض التشخيصات التي اعتبرت سابقًا نهائية (في آخر مراحل المرض) إلى أمراض مزمنة. فمثلاً، لدى معظم المرضى المشخصين حاليًا بـ الورم النقوي المتعدد أو سرطان البروستاتا يكون معدل الوفاة بسبب حالات أخرى غير السرطان أعلى. وظهر وجه آخر لتطورات الأورام في سوق الأدوية؛ ففي عام 2019 بلغت حصة أدوية الأورام من المبيعات العالمية للأدوية المعتمدة المحمية ببراءات 143 مليار دولار. ويمثل هذا نحو 20 بالمئة من جميع مبيعات الأدوية عالميًا (2). ويتوقع المحللون استمرار النمو بنسبة %12 سنويًا، ووصول مبيعات أدوية الأورام عام 2024 إلى 250 مليار دولار.

لكن لا يزال هناك كثير مما ينبغي فعله. سرطان البنكرياس, الورم الأرومي الدبقي (GBM، ورم دماغي) و سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC، وهو أكثر أشكال سرطان الرئة شيوعًا) ما زالت معدلات البقاء لمدة 5 سنوات فيه دون %50. وتمثل هذه السرطانات الثلاثة نحو 2.5 مليون تشخيص جديد سنويًا في العالم (3). وفي سرطان الرئة، رغم ما عشناه من حماس وتقدم باستعمال العلاج المناعي ، تبلغ معدلات البقاء لمدة 5 سنوات في سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم نحو %25؛ وكانت نحو %10 قبل العلاج المناعي (4).

علاوة على ذلك نرى اختلافات مهمة في النتائج بحسب الجغرافيا. فقد أبلغت نتائج EUROCARE-5 الحديثة عن معدلات للبقاء في اللمفوما اللاهودجكينية (NHL) بحسب الجغرافيا تكون متباينة لمدة 5 سنوات: 63 بالمئة في شمال أوروبا و50 بالمئة في شرق أوروبا. سرطان الثدي يمكن أيضًا رؤية فروق جغرافية في معدلات البقاء لمدة 10 سنوات: %76 في شمال أوروبا و%65 في شرقها (5). وتحسنت النتائج في الصين تحسنًا لافتًا، مع بقائها خلف البلدان المتقدمة صحيًا؛ فمثلاً قدر البقاء لمدة 5 سنوات لدى المشخصين عام 2013 بنحو %40، ولدى المشخصين عام 2003 بنحو %30 (6). ومع ذلك لدى الصين فرصة كبيرة لإيصال مزيد من الابتكارات إلى 4 ملايين مريض يشخص لديهم السرطان كل سنة.

تسارع الابتكار في علم الأورام

أول دواء موجه إلى النمط الفرعي من سرطان الثدي، HER2، كان Herceptin، الذي يعد أيضًا من أوائل العلاجات الموجهة في الأورام، اعتمد عام 1999. ومع أن اعتماد الدواء الثاني الموجه إلى HER2 تطلب مرور 8 سنوات، فإن أول دواء طرح عام 2013 وغير علاج سرطانات المبيض، وهو مثبط PARP ، كانت الفجوة بينه وبين التالي أقل من 2 سنة. وعلى مستوى العالم تتقدم موجة الابتكارات التالية للمرضى بسرعة متزايدة. العلاج المناعي للأورام يتوقع استمرار الزخم والابتكار في علاجاته، ويوجد أكثر من 550 عاملاً من العلاجات الخلوية و العلاج الجيني في مراحل التطوير السريري.

هذا المقال، الذي يترجم أساسًا مقالة أعدتها McKinsey & Company بعنوان «تقديم الابتكار: آفاق سوق الأورام 2020»، يدرس الوضع الحالي للسوق العالمية لأدوية الأورام لتحديد مواضع الاستثمارات، وأين تبقى الاحتياجات غير الملباة أشد، وأين تشتد المنافسة. كما كشف التحليل 5 اتجاهات حاسمة قد تغير التركيز الاستراتيجي لقادة أدوية الأورام، وربما حتى وجه سوق الأورام نفسه.

علم الأورام أكبر مجال علاجي في العالم، وبيئة تطوير الأدوية شديدة التنافس

حسنت التطورات في الأورام نتائج المرضى بدرجة مهمة (الرسم 1). لكن عبر الأوساط الأكاديمية والصناعة، وبناء على الاستثمار الواسع في البحث والتطوير في الأورام، نتفق جميعًا بوصفنا خبراء في هذا المجال على بقاء الكثير مما يجب فعله. ومع نحو 1700 مرشح دوائي في التطوير السريري (حوالي ثلث التجارب السريرية لجميع الأمراض)، يظل علم الأورام محور اهتمام أكبر 10 شركات دوائية (7).

في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، تجرى في الولايات المتحدة وحدها نحو 100 دراسة نشطة من الدراسات السريرية من الطور III ، وتمثل 75 ألف مريض. ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد (ALL) تتطلب نحو 25 تجربة سريرية جارية له في الولايات المتحدة تسجيل أكثر من 32 ألف مريض، وهو أكثر من عدد التشخيصات الجديدة في سنة واحدة (8).

إلى جانب وفرة البحث والتطوير في الشركات الدوائية الكبيرة وفي شركات التكنولوجيا الحيوية الكثيرة التي تركز على منتجات سريرية، شهدنا استحواذات وشراكات بمليارات الدولارات تركز على الأورام. ومنها شراء Pfizer شركة Array BioPharma عام 2019 مقابل 11 مليار دولار، والتعاون بين AbbVie وGenmab في الأجسام المضادة ثنائية التخصص بقيمة 3 مليارات دولار. وأدى الحماس لأهداف الأورام إلى علاوات مرتفعة لهذه الشركات. وخلال آخر خمس سنوات، وفي الصفقات التي تتجاوز قيمتها 5 مليارات دولار، بلغ متوسط علاوة الاستحواذ في الأورام نحو 100 بالمئة.

لكن إذا تكررت الاتجاهات السابقة، فسيشكل جزء صغير من هذه الأصول سوق المستقبل (الرسم 2). فتطوير دواء جديد للأورام عملية صعبة للغاية، ومعدلات النجاح الحالية (من أول استعمال على البشر، أي الطور-1، حتى FDA موافقتها) لا تتجاوز نحو 9.6 بالمئة في الأورام، ومتوسط مدة التطوير 9,5 سنوات (9) (الرسم 3).

سوق الأورام يشمل أنواعًا ومراحل مختلفة من السرطان

مع أن السرطان يفهم عادة على أنه مرض واحد، فهناك أنواع يستطيع الجميع بسهولة ذكر أسمائها، وعددها 20 شائعًا وأكثر من 100 نوع رئيسي من السرطان. ومع الأنماط الفرعية و الأورام النادرةيتجاوز العدد ألفًا. لكن أكثر من نصف جميع السرطانات تشكله هذه الأنواع 6 الشائعة: الرئة والثدي و القولون والمستقيموالبروستاتا والجلد والمعدة.

في عام 2019 مثل سرطان الثدي والورم النقوي المتعدد وسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) وسرطان البروستاتا واللمفوما اللاهودجكينية مبيعات أدوية بقيمة 90 مليار دولار (68 بالمئة من السوق). ويتوقع بحلول عام 2024 أن تبلغ حصتها 64 بالمئة من السوق وترتفع المبيعات إلى 141 مليار دولار، ويرجع ذلك أساسًا إلى زيادة استعمال العلاج المناعي في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (10). ومع أن كل نوع من هذه الأنواع 5 مرتفع الشيوع وله احتياجات غير ملباة، تأتي معظم المبيعات من عدد قليل من الأدوية (الرسم 4).

يتوقع وصول مبيعات أدوية الأورام بحلول عام 2024 إلى 250 مليار دولار

يتأثر نمو علم الأورام بـ 4 اتجاهات ذات أولوية:

1. إمكانات النمو في الأسواق الحالية. ومثال ذلك بدء استعمال الأدوية الجديدة التي كانت موافقاتها الأولى للسرطان المتقدم في مراحل أبكر. وهكذا تزداد نسبة المرضى المستفيدين من دواء جديد للسرطان، ويزداد استعماله بطبيعة الحال. ومن السرطانات الأساسية هنا الورم النقوي المتعدد وسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 وللهرمونات وسرطان البروستاتا وسرطان الكلى وسرطان الرئة الإيجابي لـ ALK و الإيجابي لـ EGFR من سرطانات الرئة.
2. بقاء نتائج العلاج دون المستوى المرغوب. في معظم السرطانات المتقدمة يكون البقاء لمدة 5 سنوات أقل من %50. وهذا يؤكد الحاجة الكبيرة وغير الملباة إلى البحث والتطوير لعلاجات أكثر فعالية. وأول ما يتبادر إلى الذهن في هذا السياق سرطان القولون والمستقيم والكبد والبنكرياس، وسرطان الرئة غير صغير الخلايا الذي لا يتوفر له علاج موجه كخيار علاجي.
3. مجموعات كبيرة من المرضى لا تتوفر لها علاجات مرضية رغم أن سرطاناتها ليست الأكثر شيوعًا. في معظم سرطانات هذه المجموعة يكون البقاء لمدة 5 سنوات في المراحل المتقدمة دون %30. ومع أنها ليست ضمن أكثر 5 سرطانات شيوعًا، يظل العلاج الكيميائي قياسيًا، لأن العلاجات المبتكرة غير متاحة بعد. وأول ما يخطر هنا ساركومات الأنسجة الرخوة وأورام السدى المعدية المعوية وسرطان الثدي الثلاثي السلبيوسرطان الرئة صغير الخلايا و سرطان المبيضوسرطان الرحم والمريء.
4. السرطانات المتخصصة محدودة الانتشار. قد يختار مطورو الأدوية استهداف مجموعات سرطانية شائعة خارج الأنواع 10 الأكثر شيوعًا. ورغم شدة الاحتياجات غير الملباة لبعض الأمراض كالورم الدماغي العدواني الأرومي الدبقي (GBM)، فإن تطوير العلاجات الفعالة وتسويقها يتطلب نهجًا جديدًا؛ لأن بيولوجيا هذه السرطانات أقل وضوحًا، أو لأنها تقاوم أوليًا أنواعًا كثيرة من العلاج. ومن أبرزها سرطانات الخلايا التائية وسرطان الدرقية والورم الأرومي الدبقي.

قد تشكل الاتجاهات الجديدة الحالية علم الأورام لسنوات

رغم التاريخ الناجح لصناعة الأدوية في الأورام، يجب التعامل مع الاحتياجات الواسعة غير الملباة. وستواصل تطورات رائدة عددها 5 التأثير في بيئة الابتكار المتغيرة بالفعل في علم الأورام.

1. علاجات خلوية وجينية جديدة

خلال السنوات الخمس الماضية، العلاجات الخلويةوالنواقل الفيروسية وعلاج RNA و علاجات الخلايا الجذعية شهدنا حماسًا متزايدًا للتقنيات الجديدة التي تشملها. وفي الأورام، اعتمد علاجان من علاج الخلايا التائية ذات مستقبل المستضد الخيمري (CAR T)هما Kymriah وYescarta، بفعالية غير مسبوقة في ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد (ALL) ولمفوما الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL). ومع أن أعداد تطبيق CAR-T عالميًا لا تزال متواضعة، إذ لم يطبق إلا على بضع مئات من المرضى، يتوقع أن يتجاوز الإنفاق على علاج CAR T عام 2024 مقدار 6 مليارات دولار (11).

تحدث العلاجات الخلوية والجينية اضطرابًا مهمًا في أساليب الرعاية الصحية الحالية، بسبب تعقيد التصنيع وسلاسل التوريد، خصوصًا في العلاجات الذاتية (خلايا جذعية تؤخذ من الشخص نفسه). كما تتطلب أوقات تحضير أطول وبروتوكولات علاج أشد صعوبة، واعتبارات أكثر تعقيدًا للوصول إلى السوق، بسبب احتمال الشفاء باستعمال واحد لكثير من العلاجات. وهناك توقعات كبيرة بأن تكشف مجالات العلاج الخلوي والجيني عن إمكاناتها وفوائدها الطويلة الأمد.

2. الطب الدقيق

يتقدم سريعًا الطب الدقيق الذي يوصل الدواء الصحيح إلى المريض الصحيح في الوقت الصحيح. علم الأورام الطب الدقيق رائد فيه: اعتمد أكثر من 160 مؤشرًا حيويًا للأورام بحلول عام 2019، ويستهدف أكثر من 90 بالمئة من الدراسات السريرية المحورية أهدافًا جزيئية (12).

تقسم السرطانات بصورة متزايدة إلى أنماط فرعية، ولم يعد المظهر النسيجي (المجهري) هو الذي يحددها، بل المؤشرات الحيوية الجينية. ويمكن يومًا بعد يوم كشف مزيد من التغيرات الجينية المسببة للسرطان بالاختبارات واستهدافها بأدوية الجيل الجديد. فمثلاً، إضافة إلى أكثر ثلاث طفراتشيوعًا في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (ALK و جينات KRAS والمتعلقة ببروتين EGFR)، هناك طفرات محفزة للسرطان كثيرة ونادرة لا يتجاوز تواترها 3-4 بالمئة (13).

في كثير من السرطانات الصلبة (الأعضاء) المتقدمة، أصبحت الاختبارات الجينية الشاملة جزءًا قياسيًا من تخطيط العلاج. وقد تشمل طرق زيادة اعتمادها التعاون مع مقدمي الاختبارات والحكومات وتثقيف الأطباء. وحاليًا تظل الإحاطة بالاختبارات الجينية للأورام محدودة للغاية، حتى لدى الأطباء.

3. تسريع عملية تطوير الأدوية

مع توجه عدد متزايد من شركات الأدوية للأورام، اشتدت المنافسة على الأهداف الأساسية. ونقدر أن نحو 80 بالمئة من التجارب السريرية الجديدة تتعلق بعلاج شبيه بآخر موجود بالفعل في السوق، أو تنافس 4 منافسين سريريين أو أكثر (14). وقصرت المنافسة المتزايدة عملية تطوير الأدوية، وتلحق العلاجات المنافسة بالموافقة الأولى سريعًا. ويتطلب النجاح هنا استكشاف أساليب جديدة لتطوير الأدوية، ومنها زيادة الاهتمام بالدراسات السريرية المبكرة. ولم تعد موافقات FDA تمنح بنتائج الطور-III فقط، بل بالطور-II أيضًا. وتعد الموافقات الممنوحة في السنوات الأخيرة، بغض النظر عن عضو منشأ الورم، بحسب المؤشر الحيوي من أمثلتها: طفرات MSI-H أو dMMR لدى الأورام ذاتها، و ارتفاع TMB ، باستعمال بمبروليزوماب (Keytruda)، و لاروتريكتينيب (Vitrakvi) لطفرات NTRK مثلاً.

4. علاجات الأورام المناعية المركبة

ابتداءً من موافقة FDA على إيبيليموماب (Yervoy) لسرطان الجلد العدواني، الميلانوما الخبيثة، عام 2011، أعيد تشكيل علاجات السرطان لأنواع كثيرة. وتسمى هذه العلاجات المناعية «مثبط نقطة التفتيش المناعية»، وهي معتمدة اليوم من FDA في 16 نوعًا مختلفًا من السرطان، وفي بعض الحالات أيضًا بغض النظر عن العضو (MSI-H أو ارتفاع TBM).

أشهر نقاط التفتيش المناعية التي طورت أدوية باستهدافها هي PD-1, PD-L1 وCTLA4، لكن شركات الأدوية استثمرت بكثافة لدراسة أكثر من 200 آلية مناعية (الجهاز المناعي) خارج هذه النقاط (الرسم 7). كما أن الجمع بين أدوية العلاج المناعي أو مرشحاتها موضوع أبحاث كثيرة. لكن انتشار العلاجات المركبة يزيد تعقيد تصميم الدراسات، خصوصًا إذا لم يكن الدواءان في المزيج معتمدين بعد، أو إذا تطلب الشريك في المزيج تكاليف إضافية لشرائه من أجل التجارب السريرية.

5. الوصول إلى الأدوية الجديدة / إيصالها للمرضى

تتطلب بيئة اكتشاف الأدوية المتطورة أن تعيد الشركات التفكير جذريًا في طريقة إيصال الأدوية للأطباء والمرضى. وأصبحت خطط العلاج أكثر تعقيدًا بكثير وصغرت مجموعات المرضى؛ فمثلاً توجد في سرطان الرئة غير صغير الخلايا طفرات محفزة للسرطان عديدة، ولكل منها علاج موجه خاص، مثل ALK وROS1 وBRAF وNTRK وEGFR وHER2 و MET وغيرها.

إلى جانب تحديد العلاج الصحيح، تقدم شركات الأدوية بصورة متزايدة خدمات «القفاز الأبيض» لدعم المرضى الذين يخضعون لبروتوكولات علاج صعبة. وهذا اسم يطلق على تسهيل وصول المرضى إلى فريق الأورام ضمن الدراسات السريرية أكثر من المعتاد، وحصولهم على رعاية أفضل ورضا أعلى عن العلاج.

بينما كان عدد علاجات خلايا CART المعتمدة من FDA عام 2019 هو 2، يتوقع أن يرتفع عام 2024 إلى 24. وتواجه هذه العلاجات الجديدة مزيجًا من تحديات التصنيع والتجارة. ونحو 75 بالمئة من جميع علاجات CAR T ذاتية (تستعمل خلايا دم المريض ونخاعه العظمي)، مما يعني ضرورة اعتماد تصنيع دفعة منفردة مكلفة. وفي الوقت نفسه، لا يمكن إنتاج علاجات CAR-T والعلاجات المناعية الخلوية الأخرى إلا في عدد قليل من المراكز، وتتطلب نموذجًا تجاريًا عالي المستوى لتقديمها للمرضى ومقدمي الخدمة والجهات الدافعة.

نموذج رعاية يحدث فرقًا دون أن يكون ظاهرًا: النتائج الإلكترونية المبلغ عنها من المرضى

النتائج الإلكترونية المبلغ عنها من المرضى (electronic Patient Reported Outcomes, ePRO) هي إضافة الحالة الصحية التي يبلغ عنها المريض مباشرة إلى السجلات الصحية الإلكترونية، دون تفسير من طبيب أو عامل صحي آخر. وأظهرت الدراسات الحديثة أن دمج ePRO في خطة علاج الأورام يقدم الفوائد التالية:

• كشف الشكاوى والسيطرة عليها،
• جودة الحياة,
• التواصل،
• الرضا عن العلاج،
• خفض مراجعات الطوارئ والإقامة في المستشفى،
• تحسن الالتزام بالعلاج و
• حتى إطالة البقاء (15).

بعيدًا عن اكتشاف دواء جديد، قد تتيح النتائج الإلكترونية المبلغ عنها من المرضى، التي تمكن من متابعة المريض يوميًا/أسبوعيًا بتطبيقات الويب، «الإصغاء إلى أصوات المرضى». ويبدو ePRO مفتاحًا للرعاية المتمحورة حول المريض. وسنشهد في السنوات المقبلة أيضًا دمجه في ممارسة الأورام باستراتيجيات مناسبة.

النتيجة

عمومًا، نأمل أن يواصل مجال علاج الأورام امتلاك إمكانات مهمة وتحويلية لنتائج المرضى. فما زالت أنواع سرطانية كثيرة ذات احتياجات مهمة غير ملباة. وعند النظر إلى عدد الأدوية الجديدة قيد الاختبار واستثمارات صناعة الأدوية، نجد أن ابتكارات كبيرة تنتظرنا. ويختبر الطب الدقيق والأساليب الجديدة، بما فيها العلاجات الخلوية، باستمرار لإطالة حياة المرضى وتحسين جودتها. لكن الاستفادة من هذه الإمكانات تتطلب من شركات الأدوية العمل بأساليب جديدة وهي تسرع العمليات وتطور علاجات مركبة، وربما الأهم، وهي تجد طرقًا فعالة لطرح هذه العلاجات في السوق.