Inovații și descoperiri în oncologie – 2020

La începutul următorilor 10 ani, analizăm în acest articol progresele din oncologieși nevoile încă neacoperite. Care vor fi noile tratamente și ce le vor oferi pacienților?

În ultimii 50 de ani, rezultatele bolii s-au schimbat pentru persoanele diagnosticate cu cancer. Dacă în anii 1970 rata supraviețuirii la 5 ani a pacienților diagnosticați cu cancer era de 30-40%, în 2010 a ajuns la aproximativ 70%; în prezent, cifrele sunt și mai favorabile (sursa 1).

Există 3 motive principale pentru îmbunătățirea rezultatelor în cancer:

1. Măsurile de sănătate publică (precumprogramele educaționale pentru renunțarea la fumat ),
2. Servicii de sănătate îmbunătățite (precummetodele de screening pentru diagnosticul precoce ) și
3. Medicamentele noi și combinația acestora.

Aceste progrese au transformat anumite diagnostice, considerate cândva terminale (în stadiu final), în boli cronice. De exemplu, în prezent, la majoritatea pacienților diagnosticați cu mielom multiplu sau cancer de prostată, rata deceselor din alte cauze decât cancerul este mai mare. O altă fațetă a acestor progrese oncologice s-a manifestat pe piața medicamentelor: în 2019, medicamentele oncologice reprezentau 143 de miliarde de dolari din vânzările mondiale de medicamente brevetate și aprobate. Această cifră corespunde aproximativ la 20 la sută din toate vânzările de medicamente la nivel mondial (2). Analiștii estimează că această creștere va continua cu 12% anual și că vânzările medicamentelor oncologice vor atinge 250 de miliarde de dolari în 2024.

Totuși, mai sunt multe de făcut. Cancerul pancreatic, glioblastomul (GBM, tumoră cerebrală) și cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, cea mai frecventă formă de cancer pulmonar) au încă rate ale supraviețuirii la 5 ani sub 50%. Aceste trei cancere reprezintă aproape 2,5 milioane de diagnostice noi în fiecare an, la nivel mondial (3). În ciuda entuziasmului și progresului adus în cancerul pulmonar de imunoterapie, rata supraviețuirii la 5 ani în NSCLC avansat este de aproximativ 25%; înaintea imunoterapiei, această rată era de aproximativ 10% (4).

În plus, observăm diferențe importante ale rezultatelor în funcție de regiune. Rezultatele recente EUROCARE-5 raportează pentru limfomul non-Hodgkin (NHL) rate ale supraviețuirii la niveluri diferite la 5 ani în funcție de regiune: 63 la sută în Europa de Nord și 50 la sută în Europa de Est. Cancerul mamar prezintă, de asemenea, diferențe geografice ale supraviețuirii la 10 ani: 76% în Europa de Nord, față de 65% în Europa de Est (5). Rezultatele din China, deși rămân în urma țărilor cu sisteme de sănătate dezvoltate, s-au îmbunătățit spectaculos; de exemplu, rata supraviețuirii la 5 ani pentru toate cancerele a fost estimată la aproximativ 40% pentru persoanele diagnosticate în 2013, față de aproximativ 30% pentru cele diagnosticate în 2003 (6). China are însă oportunități considerabile de a oferi mai multe inovații celor 4 milioane de pacienți diagnosticați anual cu cancer.

Inovațiile în oncologie s-au accelerat

După aprobarea primului medicament țintit împotriva HER2, un subtip de cancer mamar, Herceptin, în 1999 – considerat și una dintre primele terapii țintite din oncologie –, au trecut 8 ani până la aprobarea unui al doilea medicament împotriva HER2. În schimb, de la introducerea pe piață, în 2013, a primului inhibitor PARP, care a schimbat tratamentul cancerelor ovariene, până la următorul au trecut mai puțin de 2 ani. La nivel mondial, următorul val de inovații pentru pacienți înaintează într-un ritm tot mai rapid. Imuno-oncologia este așteptată să își mențină ritmul și inovațiile terapeutice, iar peste 550 de agenți pentru terapii celulare și genice se află în dezvoltare clinică.

Acest articol, care este în mare parte traducerea materialului McKinsey & Company intitulat „Delivering innovation: 2020 oncology market Outlook”, analizează situația actuală a pieței globale a medicamentelor oncologice pentru a identifica unde au loc investițiile, unde persistă cele mai mari nevoi neacoperite și unde concurența este cea mai intensă. Analiza a evidențiat și 5 tendințe critice care ar putea schimba orientarea strategică a liderilor industriei oncologice și poate chiar fața pieței oncologice.

Oncologia este cel mai mare domeniu terapeutic din lume, iar mediul dezvoltării medicamentelor este extrem de competitiv

Progresele în oncologie au îmbunătățit semnificativ rezultatele pacienților (Graficul 1). Totuși, având în vedere investițiile ample din mediul academic și industrie în cercetarea și dezvoltarea în oncologie, suntem cu toții de acord, ca specialiști ai domeniului, că mai sunt multe de făcut. Oncologia se află în centrul atenției celor mai mari 10 companii farmaceutice, cu aproximativ 1700 de medicamente candidate în dezvoltare clinică (aproape o treime din cercetările clinice pentru toate bolile) (7).

Pentru cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC), numai în SUA se desfășoară aproximativ 100 de studii clinice de fază III active, care reprezintă 75 de mii de pacienți. Leucemia limfocitară acută (ALL) necesită înscrierea a peste 32 de mii de pacienți în aproximativ 25 de studii clinice desfășurate în SUA – mai mult decât numărul diagnosticelor noi dintr-un singur an (8).

Pe lângă cercetarea și dezvoltarea abundente din marile companii farmaceutice și din numeroase firme de biotehnologie axate pe produse clinice, am observat achiziții și parteneriate de miliarde de dolari dedicate oncologiei. Exemple sunt achiziția Array BioPharma de către Pfizer în 2019 pentru 11 miliarde de dolari și colaborarea de 3 miliarde de dolari dintre AbbVie și Genmab pentru anticorpi bispecifici… Entuziasmul față de țintele oncologice a dus la prime mari pentru aceste firme. În ultimii cinci ani, prima medie a achizițiilor oncologice a fost de aproximativ 100 la sută pentru tranzacțiile cu o valoare de peste 5 miliarde de dolari.

Totuși, dacă tendințele istorice se repetă, doar o mică parte dintre aceste active va modela piața viitoare (Graficul 2). Dezvoltarea unui medicament oncologic nou este un proces foarte dificil, iar ratele actuale de succes (de la prima administrare la om, adică faza-1, până la aprobarea FDA ) sunt de numai aproximativ 9,6 la sută în oncologie, iar durata medie a dezvoltării este de 9,5 ani (9) (Graficul 3).

Piața oncologică acoperă o serie de cancere și stadii diferite

Deși cancerul este adesea privit ca o singură boală, există 20 de tipuri frecvente pe care oricine le poate enumera cu ușurință și peste 100 de tipuri principale. Împreună cu subtipurile și tumorile rare, numărul depășește o mie. Totuși, mai mult de jumătate dintre toate cancerele sunt reprezentate de următoarele 6 tipuri frecvente: pulmonar, mamar, colorectal, de prostată, cutanat și gastric.

În 2019, cancerul mamar, mielomul multiplu, cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC), cancerul de prostată și limfomul non-Hodgkin reprezentau 90 de miliarde de dolari din vânzările de medicamente (68 la sută din piață). Se estimează că acestea vor crește la 141 de miliarde de dolari până în 2024 (64 la sută din piață), în mare parte datorită utilizării crescute a imunoterapiei în NSCLC (10). Fiecare dintre aceste 5 tipuri de cancer are o frecvență ridicată și nevoi neacoperite, însă majoritatea vânzărilor provin de la un număr mic de medicamente (Graficul 4).

Se estimează că vânzările medicamentelor oncologice vor ajunge la 250 de miliarde de dolari până în 2024

Creșterea oncologiei este influențată de 4 tendințe prioritare:

1. Potențialul de creștere pe piețele existente. Un exemplu este extinderea utilizării medicamentelor noi, aprobate inițial pentru cancere avansate, către stadii mai timpurii. Astfel crește proporția pacienților care beneficiază de un medicament oncologic nou și, firesc, utilizarea sa. În acest context, tipurile-cheie de cancer includ mielomul multiplu, cancerul mamar HER2 pozitiv și hormonopozitiv, cancerul de prostată, cancerul renal, cancerul pulmonar ALK pozitiv și cancerul pulmonar EGFR pozitiv.
2. Rezultate terapeutice încă sub nivelul dorit. Pentru majoritatea cancerelor avansate, supraviețuirea la 5 ani este sub 50%. Aceasta evidențiază o nevoie mare, neacoperită, de cercetare și dezvoltare a unor tratamente mai eficace. Primele cancere care vin în minte sunt: cancerul colorectal, cancerul hepatic, cancerul pancreatic și NSCLC fără opțiuni de terapie țintită.
3. Grupuri mari de pacienți fără tratamente satisfăcătoare, deși nu au cele mai frecvente cancere. Pentru majoritatea cancerelor din acest grup, supraviețuirea la 5 ani în stadii avansate este sub 30%. Deși aceste cancere nu se află printre primele 5 ca frecvență, chimioterapia este încă tratamentul standard, deoarece terapiile inovatoare nu sunt încă disponibile. Primele exemple sunt sarcoamele de țesuturi moi, tumorile stromale gastrointestinale, cancerul mamar triplu negativ, cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul ovarian, cancerul uterin și cancerul esofagian.
4. Cancere de nișă. Dezvoltatorii de medicamente pot alege să țintească grupuri de cancere răspândite, dar care nu se află printre primele 10 ca frecvență. Pentru unele boli, precum glioblastomul (GBM), o tumoră cerebrală agresivă, nevoia neacoperită este foarte mare, însă dezvoltarea și comercializarea unor tratamente eficace necesită o abordare nouă, deoarece biologia acestor cancere este mai puțin elucidată sau ele sunt primar rezistente la numeroase tipuri de tratament. Printre primele exemple se numără cancerele cu celule T, cancerul tiroidian și glioblastomul.

Tendințele noi actuale ar putea modela oncologia ani întregi

În ciuda succeselor istorice ale industriei farmaceutice în oncologie, nevoile mari încă neacoperite trebuie abordate. Într-un peisaj al inovației oncologice deja în schimbare, 5 evoluții revoluționare își vor continua influența.

1. Terapii celulare și genice noi

În ultimii cinci ani, am asistat la un entuziasm crescând față de tehnici noi, inclusiv terapiile celulare, vectorii virali, terapia RNA și terapiile cu celule stem. În oncologie, două terapii cu celule T cu receptor antigenic chimeric (CAR T), Kymriah și Yescarta, au fost aprobate în leucemia limfocitară acută (ALL) și limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), cu o eficacitate fără precedent. Deși numărul administrărilor actuale de CAR-T în lume rămâne modest – fiind vorba de doar câteva sute de pacienți –, se preconizează că în 2024 cheltuielile cu terapiile cu celule CAR T vor depăși 6 miliarde de dolari (11).

Terapiile celulare și genice perturbă semnificativ abordările actuale ale serviciilor de sănătate prin procese de producție și lanțuri de aprovizionare mai complexe, mai ales pentru terapiile autologe (celule stem recoltate de la aceeași persoană). Aceste terapii au și timpi de pregătire mai lungi, protocoale de tratament mai dificile și – datorită potențialului multora de a vindeca printr-o singură administrare – aspecte mai complexe privind accesul pe piață. Există mari așteptări ca domeniile terapiei celulare și genice să își valorifice potențialul și beneficiile pe termen lung.

2. Medicina de precizie

Medicina de precizie, care oferă medicamentul potrivit pacientului potrivit, la momentul potrivit, avansează rapid. Oncologia este un pionier al medicinei de precizie : peste 160 de biomarkeri oncologici au fost aprobați până în 2019, iar peste 90 la sută dintre studiile clinice pivot sunt orientate spre ținte moleculare (12).

Cancerele sunt împărțite în tot mai multe subtipuri, iar identificarea acestora se bazează acum pe biomarkeri genetici, în locul aspectului histologic (microscopic). În fiecare zi, mai multe modificări genetice care provoacă cancer pot fi detectate prin teste și țintite cu medicamente de nouă generație. De exemplu, pe lângă cele mai frecvente trei mutațiidin NSCLC (legate de ALK, genele KRAS și proteina EGFR), există numeroase mutații oncogene mai rare, a căror frecvență nu depășește 3-4 la sută (13).

Pentru numeroase cancere solide (de organ) avansate, testarea genetică amplă a devenit o parte standard a planificării tratamentului. Modalitățile de creștere a utilizării testării genetice pot include colaborarea cu furnizorii de teste și guvernele, precum și educarea medicilor. În prezent, chiar și printre medici, stăpânirea testelor genetice oncologice este destul de limitată.

3. Accelerarea procesului de dezvoltare a medicamentelor

Pe măsură ce tot mai multe companii farmaceutice se concentrează pe oncologie, concurența pentru țintele principale a devenit tot mai intensă. Estimăm că aproape 80 la sută dintre studiile clinice noi vizează fie o terapie asemănătoare uneia deja existente pe piață, fie o țintă cu 4 sau mai mulți concurenți clinici (14). Concurența crescută a scurtat procesele de dezvoltare a medicamentelor, iar terapiile concurente urmează rapid după prima aprobare. În acest mediu, succesul necesită explorarea unor abordări noi de dezvoltare, inclusiv un accent sporit pe studiile clinice anterioare. Aprobările FDA nu mai sunt acordate doar pe baza rezultatelor studiilor de fază III, ci și ale studiilor de fază II. Exemple sunt aprobările FDA acordate în ultimii ani după biomarker, independent de organul de origine al tumorii: mutații MSI-H sau dMMR și TMB ridicat, pembrolizumab (Keytruda), iar pentru tumorile cu mutații NTRK, larotrectinib (Vitrakvi).

4. Terapii combinate de imuno-oncologie

După prima aprobare FDA a ipilimumabului (Yervoy), în 2011, pentru melanomul malign, un cancer cutanat agresiv, tratamentele au fost remodelate pentru numeroase cancere. Aceste imunoterapii, numite „inhibitori ai punctelor de control imun”, sunt în prezent aprobate de FDA pentru 16 tipuri diferite de cancer și, în unele situații (MSI-H sau TBM ridicat), independent de organ.

Cele mai cunoscute puncte de control imun pentru care sunt dezvoltate medicamente sunt PD-1, PD-L1 și CTLA4, dar companiile farmaceutice au făcut investiții mari pentru investigarea a peste 200 de mecanisme imune (alesistemului imunitar) dincolo de aceste puncte de control (Graficul 7). În plus, utilizarea în combinație a medicamentelor de imunoterapie sau a candidaților la tratament este subiectul multor studii. Totuși, utilizarea largă a terapiilor combinate complică designul studiilor, mai ales dacă niciunul dintre cele două medicamente nu este încă aprobat sau dacă trebuie achiziționat partenerul de combinație pentru studiile clinice, cu costuri suplimentare.

5. Accesul la medicamente noi / aducerea lor la pacienți

Peisajul în schimbare al descoperirii medicamentelor obligă companiile farmaceutice să regândească fundamental modul în care acestea ajung la medici și pacienți. Planificarea tratamentului a devenit mult mai complexă, iar grupurile de pacienți s-au micșorat; de exemplu, în NSCLC există numeroase mutații oncogene, precum ALK, ROS1, BRAF, NTRK, EGFR, HER2 și MET, fiecare cu propria terapie țintită.

Dincolo de identificarea tratamentului potrivit, companiile farmaceutice oferă tot mai multe servicii de tip „mănuși albe” pentru a sprijini pacienții care urmează protocoale dificile de tratament. Expresia desemnează accesul mai ușor decât în mod obișnuit la echipa oncologică, o îngrijire mai bună și o satisfacție mai mare față de tratament în cadrul studiilor clinice.

Se așteaptă ca numărul terapiilor cu celule CART aprobate de FDA să crească de la 2 în 2019 la 24 în 2024. Aceste tratamente noi se confruntă cu o combinație de dificultăți de producție și comerciale. Aproximativ 75 la sută dintre toate terapiile cu celule CAR T sunt autologe (se utilizează propriile celule din sânge și măduvă osoasă ale pacientului), ceea ce înseamnă că necesită o abordare costisitoare, cu producție individuală pe lot. Totodată, terapiile cu celule CAR-T și alte imunoterapii celulare pot fi produse numai într-un număr mic de centre și necesită un model comercial de nivel înalt pentru a oferi aceste tratamente noi pacienților, furnizorilor și plătitorilor.

Un model de îngrijire care face diferența, dar rămâne în umbră: rezultatele electronice raportate de pacienți

Rezultatele electronice raportate de pacienți (electronic Patient Reported Outcomes, ePRO) reprezintă introducerea în dosarele electronice de sănătate a stării de sănătate raportate direct de pacient, fără interpretarea unui medic sau a altui profesionist din sănătate. Studiile din ultimii ani au arătat că integrarea ePRO în planul de tratament oncologic are următoarele beneficii:

• detectarea și controlul simptomelor,
• calitatea vieții,
• comunicarea,
• satisfacția față de tratament,
• reducerea prezentărilor la urgență și a internărilor,
• creșterea aderenței la tratament și
• chiar prelungirea supraviețuirii (15).

Dincolo de descoperirea unui medicament nou, rezultatele electronice raportate de pacienți, care permit urmărirea zilnică/săptămânală prin aplicații web, ar putea face posibilă „ascultarea vocii pacienților”. ePRO pare cheia îngrijirii centrate pe pacient. În următorii ani vom asista și la integrarea ePRO în practica oncologică, prin strategii adecvate.

Concluzie

În ansamblu, ne așteptăm ca oncologia să păstreze un potențial important și transformator pentru rezultatele pacienților. Numeroase tipuri de cancer continuă să aibă nevoi semnificative neacoperite. Privind atât numărul medicamentelor noi testate, cât și investițiile industriei farmaceutice, ne așteaptă inovații majore. Medicina de precizie și metodele noi, inclusiv terapiile celulare, sunt testate continuu pentru prelungirea supraviețuirii și îmbunătățirea calității vieții. Totuși, valorificarea acestui potențial va necesita ca firmele farmaceutice să lucreze în moduri noi, accelerând procesele, dezvoltând combinații terapeutice și, poate cel mai important, găsind căi eficace de introducere a acestor tratamente pe piață.