نوآوری‌ها و کشف‌های انکولوژی – 2020

در آستانه 10 سال آینده، انکولوژیپیشرفت‌ها و نیازهای برآورده‌نشده این حوزه را در این نوشته بررسی می‌کنیم. درمان‌های تازه چه خواهند بود و چه چیزی به بیماران ارائه خواهند کرد؟

در 50 سال گذشته، پیامد بیماری برای افرادی که سرطان در آنان تشخیص داده شده تغییر کرده است. در دهه 1970 میزان بقای 5 ساله بیماران مبتلا به سرطان حدود %30-40 بود؛ در سال 2010 به حدود %70 رسید و امروزه آمار امیدوارکننده‌تر است (منبع 1).

بهبود پیامدهای سرطان 3 دلیل اصلی دارد:

1. اقدامات بهداشت عمومی (آموزش ترک سیگار مانند این موارد)،
2. بهبود خدمات سلامت (روش‌های غربالگری برای تشخیص زودهنگام مانند این موارد) و
3. داروهای جدید و ترکیب آن‌ها.

این پیشرفت‌ها برخی تشخیص‌ها را که زمانی پایانی (مرحله آخر) شمرده می‌شدند، به بیماری‌های مزمن تبدیل کرده‌اند. برای نمونه، اکنون در میلوم متعدد یا سرطان پروستات بیشتر بیماران تشخیص‌داده‌شده، میزان مرگ ناشی از عللی غیر از سرطان بیشتر است. جنبه دیگری از این پیشرفت‌های انکولوژی در بازار دارو دیده می‌شود؛ داروهای انکولوژی در سال 2019 سهمی معادل 143 میلیارد دلار از فروش جهانی داروهای ثبت اختراع‌شده و تأییدشده داشتند. این رقم تقریباً برابر 20 درصد کل فروش دارو در جهان است (2). تحلیلگران پیش‌بینی می‌کنند این رشد با نرخ سالانه %12 ادامه یابد و در سال 2024 فروش داروهای انکولوژی به 250 میلیارد دلار برسد.

با این حال هنوز کارهای بسیاری باید انجام شود. سرطان لوزالمعده, گلیوبلاستوما (GBM، تومور مغزی) و سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK، شایع‌ترین شکل سرطان ریه) میزان بقای 5 ساله همچنان زیر %50 است. این سه سرطان در سراسر جهان هر سال نزدیک به 2.5 میلیون تشخیص تازه را در بر می‌گیرند (3). در سرطان ریه، ایمنی‌درمانی با وجود هیجان و پیشرفتی که با استفاده از آن تجربه کرده‌ایم، در KHDAK پیشرفته میزان بقای 5 ساله حدود %25 است؛ پیش از ایمنی‌درمانی این میزان حدود %10 بود (4).

افزون بر این، تفاوت‌های مهمی در پیامدها بر حسب منطقه جغرافیایی مشاهده می‌کنیم. نتایج اخیر EUROCARE-5 برای لنفوم غیرهوچکین (NHL) بر حسب منطقه جغرافیایی، متفاوت میزان بقای 5 ساله را گزارش می‌کنند: در شمال اروپا 63 درصد و در شرق اروپا 50 درصد. سرطان پستان در میزان بقای 10 ساله نیز می‌توان تفاوت جغرافیایی دید: شمال اروپا %76 و شرق اروپا %65 (5). پیامدهای چین هنوز از کشورهای پیشرفته در سلامت عقب‌تر است، اما به‌طرز چشمگیری بهتر شده است؛ برای نمونه، میزان بقای 5 ساله در همه سرطان‌ها برای افراد تشخیص‌داده‌شده در 2013 حدود %40 برآورد می‌شود، درحالی‌که برای تشخیص‌های 2003 حدود %30 بود (6). با این حال چین فرصت بزرگی برای رساندن نوآوری بیشتر به 4 میلیون بیمار سرطانی دارد که هر سال تشخیص داده می‌شوند.

نوآوری‌ها در انکولوژی شتاب گرفته‌اند

برای یکی از زیرگونه‌های سرطان پستان، HER2نخستین داروی هوشمند هدف‌گیرنده، هرسپتینکه از نخستین درمان‌های هدفمند انکولوژی نیز شمرده می‌شود، در 1999 تأیید شد. پس از آن تا تأیید دومین داروی هدف‌گیرنده HER2، مدت 8 سال گذشت؛ اما پس از ورود نخستین دارو در 2013 که درمان سرطان‌های تخمدان را تغییر داد، یعنی مهارکننده PARP فاصله تا داروی بعدی کمتر از 2 سال بود. در سراسر جهان، موج بعدی نوآوری برای بیماران با شتابی روزافزون پیش می‌رود. ایمنی‌انکولوژی انتظار می‌رود شتاب و نوآوری در درمان‌های آن ادامه یابد و بیش از 550 عامل سلولی و ژن‌درمانی در مرحله توسعه بالینی قرار دارند.

این نوشته عمدتاً ترجمه مقاله‌ای از McKinsey & Company با عنوان «ارائه نوآوری: چشم‌انداز بازار انکولوژی 2020» است و وضعیت کنونی بازار جهانی داروهای انکولوژی را بررسی می‌کند تا مشخص شود سرمایه‌گذاری‌های انکولوژی کجا انجام می‌شوند، بیشترین نیاز برآورده‌نشده در کجا ادامه دارد و رقابت کجا شدیدتر است. این تحلیل همچنین 5 روند مهم را آشکار کرد که می‌توانند تمرکز راهبردی رهبران داروهای انکولوژی و شاید حتی چهره بازار انکولوژی را تغییر دهند.

انکولوژی بزرگ‌ترین حوزه درمانی جهان است و محیط توسعه دارو در آن رقابتی بسیار شدید دارد

پیشرفت‌های انکولوژی پیامد بیماران را به‌طور چشمگیری بهتر کرده‌اند (نمودار 1). اما در سراسر دانشگاه و صنعت، پژوهش و توسعه انکولوژیبا توجه به سرمایه‌گذاری گسترده در این حوزه، همه متخصصان آن هم‌نظر هستیم که هنوز کارهای بسیاری باقی مانده است. انکولوژی با حدود 1700 نامزد دارویی بالینی در حال توسعه، یعنی تقریباً یک‌سوم کارآزمایی‌های بالینی همه بیماری‌ها، در کانون توجه 10 شرکت بزرگ دارویی است (7).

برای سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK)، فقط در آمریکا حدود 100 کارآزمایی بالینی فاز III فعال در حال اجراست که نماینده 75 هزار بیمار است. لوسمی لنفوسیتی حاد (ALL) برای حدود 25 کارآزمایی بالینی در حال اجرای آمریکا باید بیش از 32 هزار بیمار ثبت‌نام کنند؛ رقمی که از تعداد تشخیص‌های تازه در یک سال بیشتر است (8).

افزون بر پژوهش و توسعه فراوان در شرکت‌های بزرگ دارویی و بسیاری از شرکت‌های زیست‌فناوری متمرکز بر محصولات بالینی، شاهد خریدها و شراکت‌های میلیارددلاری با تمرکز بر انکولوژی بوده‌ایم. برای نمونه، خرید Array BioPharma به‌وسیله Pfizer در 2019 به مبلغ 11 میلیارد دلار و همکاری 3 میلیارددلاری AbbVie و Genmab درباره پادتن‌های دوویژه‌ای. هیجان درباره اهداف انکولوژی سبب پرداخت مبالغ بالاتر برای این شرکت‌ها شد. در پنج سال گذشته، میانگین مبلغ اضافه خرید انکولوژی در معاملاتی با ارزش بیش از 5 میلیارد دلار تقریباً 100 درصد بود.

با این حال اگر روندهای گذشته تکرار شوند، بخش کوچکی از این دارایی‌ها بازار آینده را شکل می‌دهند (نمودار 2). توسعه دارویی تازه در انکولوژی فرایندی بسیار دشوار است و میزان موفقیت کنونی از نخستین کاربرد در انسان، یعنی مرحله فاز-1، تا FDA دریافت تأییدیه، در انکولوژی تنها حدود 9.6 درصد است و میانگین زمان توسعه 9,5 سال است (9) (نمودار 3).

بازار انکولوژی مجموعه‌ای از سرطان‌ها و مراحل گوناگون را در بر می‌گیرد

گرچه سرطان معمولاً یک بیماری واحد تصور می‌شود، انواع اصلی آن شامل 20 نوع شایع و بیش از 100 نوع اصلی است که نام بردنشان آسان است. با در نظر گرفتن زیرگونه‌ها و تومورهای نادراین تعداد از هزار فراتر می‌رود. با این حال بیش از نیمی از تمام سرطان‌ها را این 6 سرطان شایع تشکیل می‌دهند: ریه، پستان، کولورکتال، پروستات، پوست و معده.

در 2019 سرطان پستان، میلوم متعدد، سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK)، سرطان پروستات و لنفوم غیرهوچکین، 90 میلیارد دلار فروش دارویی داشتند؛ یعنی 68 درصد بازار. انتظار می‌رود عمدتاً به دلیل افزایش استفاده از ایمنی‌درمانی در KHDAK، فروش آن‌ها تا 2024، با سهم 64 درصد از بازار، به 141 میلیارد دلار برسد (10). هر یک از این 5 نوع سرطان فراوانی و نیاز برآورده‌نشده بالایی دارند، اما بیشتر فروش از تعداد کمی دارو حاصل می‌شود (نمودار 4).

پیش‌بینی می‌شود فروش داروهای انکولوژی تا 2024 به 250 میلیارد دلار برسد

رشد انکولوژی از 4 روند دارای اولویت تأثیر می‌پذیرد:

1. ظرفیت رشد در بازارهای موجود. برای نمونه، داروهای تازه‌ای که نخست برای سرطان پیشرفته تأیید شده‌اند، در مراحل زودتر به کار گرفته می‌شوند. در نتیجه نسبت بیمارانی که از داروی تازه سرطان بهره می‌برند و به‌طور طبیعی مصرف آن دارو افزایش می‌یابد. انواع مهم سرطان در این زمینه شامل میلوم متعدد، سرطان پستان HER2 و هورمون‌مثبت، سرطان پروستات، سرطان کلیه، ALK مثبت سرطان ریه و EGFR مثبت سرطان ریه هستند.
2. پیامدهای درمان هنوز در سطح مطلوب نیستند. برای بیشتر سرطان‌های پیشرفته، بقای 5 ساله زیر %50 است. این وضعیت بر نیاز بزرگ و برآورده‌نشده به پژوهش و توسعه درمان‌های مؤثرتر تأکید دارد. نخستین سرطان‌هایی که در این زمینه به ذهن می‌رسند عبارت‌اند از سرطان کولورکتال، کبد، لوزالمعده و درمان هدفمند KHDAK بدون گزینه‌ای برای آن.
3. گروه‌های بزرگ بیمارانی که سرطانشان از شایع‌ترین‌ها نیست، اما درمان رضایت‌بخشی ندارند. در بیشتر سرطان‌های این گروه، بقای 5 ساله در مراحل پیشرفته کمتر از %30 است. اگرچه این سرطان‌ها جزو 5 سرطان شایع نخست نیستند، چون درمان‌های نوآورانه هنوز در دسترس نیست، شیمی‌درمانی همچنان درمان استاندارد است. نخستین موارد این زمینه سارکوم‌های بافت نرم، تومورهای استرومایی دستگاه گوارش، سرطان پستان سه‌گانه منفی، سرطان ریه سلول کوچک، سرطان تخمدان، سرطان رحم و سرطان مری هستند.
4. سرطان‌های دارای بازار محدود. توسعه‌دهندگان دارو می‌توانند گروه‌های شایع سرطان خارج از 10 سرطان شایع نخست را هدف قرار دهند. هرچند برای بیماری‌هایی مانند تومور تهاجمی مغز گلیوبلاستوما (GBM) نیاز برآورده‌نشده بسیار زیاد است، توسعه و تجاری‌سازی درمان مؤثر به رویکرد تازه‌ای نیاز دارد؛ زیرا زیست‌شناسی این سرطان‌ها کمتر روشن شده یا به بسیاری از درمان‌ها مقاومت اولیه دارند. سرطان‌های سلول T، سرطان تیروئید و گلیوبلاستوما از نخستین موارد این حوزه هستند.

روندهای تازه کنونی می‌توانند سال‌ها انکولوژی را شکل دهند

با وجود سابقه موفق صنعت داروسازی در انکولوژی، هنوز باید نیاز گسترده برآورده‌نشده را پاسخ داد. 5 پیشرفت تحول‌آفرین همچنان بر محیط در حال تغییر نوآوری انکولوژی اثر خواهند گذاشت.

1. درمان‌های تازه سلولی و ژنی

در پنج سال گذشته، درمان‌های سلولی، ناقل‌های ویروسی، درمان RNA و درمان با سلول‌های بنیادی از جمله روش‌های تازه‌ای بوده‌اند که درباره آن‌ها هیجان روزافزون تجربه کرده‌ایم. در انکولوژی، دو درمان سلول T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR T)، یعنی Kymriah و Yescarta، با اثربخشی بی‌سابقه برای لوسمی لنفوسیتی حاد (ALL) و لنفوم منتشر سلول بزرگ B (DLBCL) تأیید شدند. با اینکه شمار کاربردهای کنونی CAR-T در جهان محدود مانده و فقط در چندصد بیمار به کار رفته، انتظار می‌رود هزینه درمان سلول CAR T در 2024 از 6 میلیارد دلار فراتر رود (11).

در رویکردهای کنونی خدمات سلامت برای درمان‌های سلولی و ژنی، به‌ویژه درمان‌های اتولوگ، یعنی سلول بنیادی گرفته‌شده از خود فرد، اختلالات مهمی وجود دارد؛ تولید و زنجیره تأمین آن‌ها پیچیده‌تر است. این درمان‌ها همچنین به آماده‌سازی طولانی‌تر و پروتکل‌های دشوارتر نیاز دارند و چون بسیاری ظرفیت بهبود با یک بار درمان دارند، ملاحظات دسترسی به بازار نیز پیچیده‌تر است. انتظار زیادی وجود دارد که حوزه درمان سلولی و ژنی ظرفیت وعده‌داده‌شده و منافع بلندمدت خود را آشکار کنند.

2. پزشکی دقیق

پزشکی دقیق که داروی مناسب را در زمان مناسب به بیمار مناسب می‌رساند، به‌سرعت پیشرفت می‌کند. انکولوژی، پزشکی دقیق پیشگام آن است: بیش از 160 نشانگر زیستی انکولوژی تا 2019 تأیید شده‌اند و بیش از 90 درصد مطالعات بالینی محوری به اهداف مولکولی می‌پردازند (12).

سرطان‌ها بیش از پیش به زیرگونه‌ها تقسیم می‌شوند و در تعیین این زیرگونه‌ها دیگر ظاهر بافت‌شناختی، یعنی میکروسکوپی، نقش اصلی ندارد؛ نشانگرهای زیستی ژنتیکی نقش دارند. هر روز تغییرات ژنتیکی سرطان‌زای بیشتری با آزمایش شناسایی و با داروهای نسل تازه هدف قرار می‌گیرند. برای نمونه، فراتر از سه مورد شایع در KHDAK یعنی جهش‌های مربوط به ALK و ژن‌های KRAS و پروتئین EGFR، شمار زیادی جهش نادرتر محرک سرطان وجود دارد که فراوانی آن‌ها از 3-4 درصد فراتر نمی‌رود (13).

برای بسیاری از سرطان‌های پیشرفته توپر، یعنی اندامی، بررسی جامع آزمایش‌های ژنتیکی اکنون جزئی استاندارد از برنامه‌ریزی درمان شده است. راه‌های افزایش پذیرش آزمایش ژنتیکی می‌تواند شامل همکاری با ارائه‌دهندگان آزمایش و دولت‌ها و آموزش پزشکان باشد. در حال حاضر تسلط بر آزمایش‌های ژنتیکی انکولوژی حتی در میان پزشکان بسیار محدود است.

3. شتاب‌بخشیدن به فرایند توسعه دارو

هرچه شرکت‌های دارویی بیشتری بر انکولوژی تمرکز کرده‌اند، رقابت بر سر اهداف اصلی شدیدتر شده است. برآورد می‌کنیم نزدیک 80 درصد پژوهش‌های بالینی تازه، مشابه درمانی موجود در بازار یا در رقابت با 4 رقیب بالینی یا بیشتر باشند (14). رقابت بیشتر، فرایند توسعه دارو را کوتاه کرده و درمان‌های رقیب به‌سرعت پس از نخستین تأییدیه از راه می‌رسند. موفقیت در این محیط نیازمند کشف رویکردهای تازه توسعه دارو، از جمله تأکید بیشتر بر مطالعات بالینی پیشین است. اکنون FDA تنها بر پایه نتایج فاز III تأیید نمی‌کند، بلکه مطالعات فاز II نیز مبنای تأیید هستند. تأییدیه‌های سال‌های اخیر مستقل از اندام منشأ تومور، بر پایه نشانگر زیستی از نمونه‌های این رویکرد در FDA هستند: جهش‌های MSI-H یا dMMR دارا بودن و TMB بالا در تومورها برای پمبرولیزوماب (Keytruda) و لاروترکتینیب (Vitrakvi) برای جهش‌های NTRK از جمله این موارد هستند.

4. درمان‌های ترکیبی ایمنی‌انکولوژی

نخست در 2011، با دریافت تأییدیه FDA برای ایپیلیموماب (Yervoy) در ملانوم بدخیم، سرطان تهاجمی پوست، درمان بسیاری از سرطان‌ها بازشکل گرفت. این درمان‌های «مهارکننده نقطه وارسی ایمنی» که چنین نامیده می‌شوند، امروزه برای 16 نوع متفاوت سرطان و در برخی موارد (MSI-H یا TBM بالا) مستقل از اندام، تأییدیه FDA دارند.

شناخته‌شده‌ترین نقاط وارسی ایمنی که برای هدف‌گیری آن‌ها دارو ساخته شده، PD-1، PD-L1 و CTLA4 هستند، اما شرکت‌های دارویی برای بررسی بیش از 200 سازوکار ایمنی (دستگاه ایمنی) خارج از این نقاط وارسی، سرمایه‌گذاری بزرگی کرده‌اند (نمودار 7). همچنین مصرف ترکیبی داروهای ایمنی‌درمانی یا نامزدهای دارویی موضوع پژوهش‌های فراوانی است. با این حال کاربرد گسترده درمان‌های ترکیبی طراحی مطالعه را پیچیده‌تر می‌کند، به‌ویژه هنگامی که هیچ‌یک از دو داروی ترکیب هنوز تأیید نشده باشند یا خرید داروی همراه در کارآزمایی بالینی هزینه بیشتری تحمیل کند.

5. دسترسی به داروهای تازه / رساندن آن‌ها به بیماران

محیط در حال تحول کشف دارو ایجاب می‌کند شرکت‌های دارویی درباره چگونگی رساندن داروها به پزشکان و بیماران، بنیادی بیندیشند. برنامه‌ریزی درمان بسیار پیچیده‌تر و گروه‌های بیمار کوچک‌تر شده‌اند؛ برای نمونه در KHDAK جهش‌های محرک متعددی وجود دارند که هر یک درمان هدفمند خود را دارند: ALK، ROS1، BRAF، NTRK، EGFR، HER2 و MET از این جهش‌های محرک سرطان هستند.

شرکت‌های دارویی افزون بر شناسایی درمان درست، برای حمایت از بیمارانی که پروتکل‌های دشوار را می‌گذرانند، خدمات «دستکش سفید» بیشتری ارائه می‌کنند. دستکش سفید نامی است برای دسترسی آسان‌تر بیماران در کارآزمایی‌های بالینی به تیم انکولوژی نسبت به حالت عادی، دریافت مراقبت بهتر و رضایت بیشتر از درمان.

شمار درمان‌های سلول CART تأییدشده FDA در 2019 برابر 2 مورد بود و انتظار می‌رود در 2024 به 24 مورد برسد. این درمان‌های تازه با مجموعه‌ای از دشواری‌های تولیدی و تجاری روبه‌رو هستند. حدود 75 درصد همه درمان‌های سلول CAR T اتولوگ‌اند، یعنی از سلول‌های خون و مغز استخوان خود بیمار استفاده می‌شود؛ بنابراین به تولید پرهزینه یک دسته اختصاصی نیاز دارند. همچنین سلول CAR-T و دیگر ایمنی‌درمانی‌های سلولی تنها در مراکز محدودی تولید می‌شوند و ارائه آن‌ها به بیماران، ارائه‌دهندگان و پرداخت‌کنندگان به الگوی تجاری سطح بالایی نیاز دارد.

الگوی مراقبتی مؤثر اما کمتر دیده‌شده: پیامدهای الکترونیکی گزارش‌شده توسط بیمار

پیامدهای الکترونیکی گزارش‌شده توسط بیمار (electronic Patient Reported Outcomes، ePRO) افزودن وضعیت سلامتی گزارش‌شده مستقیم توسط بیمار به پرونده الکترونیکی سلامت، بدون تفسیر پزشک یا کارکنان دیگر سلامت است. پژوهش‌های سال‌های اخیر نشان داده‌اند ادغام ePRO در برنامه درمان انکولوژی این مزایا را دارد:

• شناسایی و کنترل شکایت‌ها،
• کیفیت زندگی,
• ارتباط،
• رضایت از درمان،
• کاهش مراجعه به اورژانس و بستری بیمارستان،
• افزایش پایبندی به درمان و
• حتی افزایش طول عمر (15).

فراتر از کشف دارویی تازه، با پیامدهای الکترونیکی گزارش‌شده توسط بیمار که امکان پیگیری روزانه یا هفتگی بیمار را با برنامه‌های تحت وب فراهم می‌کنند، شاید بتوان «به صدای بیماران گوش داد». به نظر می‌رسد ePRO کلید مراقبت بیمارمحور باشد. در سال‌های آینده شاهد ادغام ePRO با راهبردهای مناسب در کار انکولوژی نیز خواهیم بود.

نتیجه

در مجموع امیدواریم حوزه درمان انکولوژی همچنان ظرفیتی معنادار و تحول‌آفرین برای پیامد بیماران داشته باشد. بسیاری از انواع سرطان هنوز نیازهای مهم برآورده‌نشده دارند. با توجه به شمار داروهای تازه در حال آزمایش و سرمایه‌گذاری‌های صنعت داروسازی، نوآوری‌های بزرگی در انتظار ماست. پزشکی دقیق و روش‌های تازه، از جمله درمان‌های سلولی، پیوسته برای افزایش طول عمر و کیفیت زندگی بیماران آزموده می‌شوند. با این حال استفاده از این ظرفیت نیازمند آن است که شرکت‌های دارویی هنگام شتاب‌بخشیدن به فرایندها، توسعه درمان‌های ترکیبی و شاید مهم‌تر از همه یافتن راه‌های مؤثر عرضه این درمان‌ها، با روش‌های تازه کار کنند.