În cancerul de sân metastatic HR-pozitiv, pembrolizumab + chimioterapie a întârziat ușor progresia, dar nu a prelungit supraviețuirea: KEYNOTE-B49

Imunoterapia în cancerul mamar metastatic cu receptori hormonali pozitivi: în KEYNOTE-B49 progresia a fost întârziată, durata de viață nu s-a modificat

În cancerul mamar metastatic cu receptori hormonali pozitivi și HER2-negativ, adăugarea imunoterapicului pembrolizumab la chimioterapie a întârziat într-o oarecare măsură progresia bolii, dar nu a prelungit durata de viață. Rezultatele studiului de fază 3 KEYNOTE-B49 au fost prezentate la ESMO 2026 ca late-breaking abstract (LBA51). La 342 de paciente PD-L1-pozitive, supraviețuirea mediană fără progresie a crescut de la 6,0 la 6,7 luni (HR 0,74), în timp ce supraviețuirea globală a rămas similară (21,0 față de 22,2 luni; HR 1,04). Am discutat anterior despre pembrolizumab, despre noile opțiuni de tratament în cancerul mamar hormono-pozitiv și despre agenda ESMO 2026.

De ce este important acest subiect?

Cancerul mamar cu receptori hormonali pozitivi (HR-pozitiv) și HER2-negativ reprezintă aproximativ 70% din totalul cancerelor mamare. În boala metastatică, pilonul tratamentului îl constituie terapia hormonală și inhibitorii CDK4/6. Cu timpul însă, boala dezvoltă rezistență la terapia hormonală, iar o parte importantă a pacientelor ajung la un moment dat să aibă nevoie de chimioterapie sau de conjugate anticorp–medicament.

Imunoterapia a devenit standard, împreună cu chimioterapia, în cancerul mamar triplu negativ. Cancerul mamar HR-pozitiv este însă considerat „rece” din punct de vedere imunologic: în tumoră există puține celule imune, iar expresia PD-L1 este mai rară. În stadiile incipiente se arătase că imunoterapia preoperatorie crește rata de răspuns patologic complet; KEYNOTE-B49 a fost conceput pentru a stabili dacă această abordare se reflectă asupra duratei de viață în boala metastatică HR-pozitivă.

Ce a arătat studiul KEYNOTE-B49?

KEYNOTE-B49 este un studiu de fază 3 care a comparat adăugarea pembrolizumab versus placebo la chimioterapie în cancerul mamar metastatic HR-pozitiv/HER2-negativ, PD-L1-pozitiv, aflat în progresie după terapia hormonală. Pembrolizumab a prelungit supraviețuirea fără progresie în mod semnificativ, dar limitat (6,7 față de 6,0 luni), și a asigurat un control de lungă durată la un număr mic de paciente; nu a îmbunătățit însă supraviețuirea globală și a crescut frecvența efectelor adverse.

Cum a fost realizat studiul?

Inițial, studiul fusese planificat cu aproximativ 800 de paciente; însă, deoarece în cancerul mamar HR-pozitiv pozitivitatea PD-L1 este mai rară decât se anticipase, numărul de paciente a fost redus la 342 printr-un amendament de protocol.

Rezultate

Supraviețuirea fără progresie

În grupul PD-L1 CPS ≥1, supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 6,7 luni în brațul pembrolizumab și de 6,0 luni în brațul placebo (HR 0,74; IÎ 95% 0,58–0,95; p unilateral=0,0089). Aceasta corespunde unei reduceri de aproximativ 26% a riscului de progresie a bolii; diferența dintre valorile mediane este însă de numai circa 3 săptămâni. La pacientele cu PD-L1 CPS ≥10 diferența pare mai pronunțată (7,5 față de 4,4 luni; HR 0,59), dar acest subgrup este mic și nu face parte din testarea statistică formală planificată în prealabil.

Deși valorile mediane arată o diferență mică, porțiunea finală a curbelor conturează o imagine diferită: la 24 de luni, 15% dintre pacientele din brațul pembrolizumab și 4% dintre cele din brațul placebo erau încă fără progresie. Acest lucru sugerează că imunoterapia poate asigura un control de lungă durată la un număr mic de paciente și în cancerul mamar HR-pozitiv, însă deocamdată nu există un biomarker care să permită identificarea lor în prealabil.

Supraviețuirea globală

În analiza finală, supraviețuirea globală mediană a fost de 21,0 luni în brațul pembrolizumab și de 22,2 luni în brațul placebo (HR 1,04; IÎ 95% 0,81–1,33; p=0,62). Nici în subgrupul CPS ≥10 nu a existat o diferență (22,9 față de 22,5 luni; HR 0,82; 36 de paciente în fiecare braț). Cu alte cuvinte, întârzierea progresiei nu s-a tradus într-un câștig de durată de viață.

Siguranța

Efectele adverse de grad 3 sau mai mare legate de tratament au fost mai frecvente în brațul pembrolizumab (37,6% față de 32,7%), iar rata de întrerupere a tratamentului din cauza efectelor adverse s-a dublat (11,2% față de 5,4%). Pembrolizumab poate provoca efecte adverse mediate imun la nivelul unor organe precum glanda tiroidă, plămânii, intestinul, ficatul și pielea (efectele adverse ale imunoterapiei); unele dintre acestea, de exemplu insuficiența tiroidiană sau hipofizară, pot fi permanente. Mai rar pot fi afectați și rinichii.

Cum ar trebui interpretate rezultatele?

Puncte forte

• Design de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo; supraviețuirea fără progresie a fost evaluată central, independent și în regim orb.
• Reflectă profilul actual al pacientelor: aproape toate primiseră anterior un inhibitor CDK4/6.
• PD-L1 a fost evaluat în laborator central; opțiunile de chimioterapie corespundeau practicii clinice curente.
• Rezultatul privind supraviețuirea globală a fost raportat transparent, chiar dacă a fost negativ.

Aspecte de luat în considerare

• Niciun beneficiu asupra duratei de viață: În boala metastatică, un câștig mic de supraviețuire fără progresie are o valoare clinică limitată dacă nu se reflectă asupra duratei de viață, în condițiile în care efectele adverse cresc.
• Diferența absolută este mică: Diferența dintre valorile mediane ale supraviețuirii fără progresie este de aproximativ 3 săptămâni.
• Numărul de paciente a fost redus: Au fost incluse mult mai puține paciente decât se planificase, ceea ce limitează în special puterea analizelor de subgrup.
• Subgrupul CPS ≥10: Beneficiul aparent mai pronunțat se bazează pe o analiză mică, de subgrup exploratoriu; nu a fost raportată o analiză a interacțiunii cu nivelul PD-L1.
• Tratamentele ulterioare: Tratamente ulterioare eficiente, precum conjugatele anticorp–medicament, ar fi putut estompa o eventuală diferență de supraviețuire globală.
• Limitarea surselor: Rata de răspuns, durata răspunsului și detaliile efectelor adverse mediate imun nu au apărut încă într-o publicație evaluată de experți.

Ce înseamnă în practică?

• Standardul nu se schimbă: În cancerul mamar metastatic HR-pozitiv/HER2-negativ, după terapia hormonală și inhibitorii CDK4/6, opțiunile de bază rămân, la pacientele potrivite, terapiile țintite, noile combinații de terapie hormonală, chimioterapia și conjugatele anticorp–medicament precum sacituzumab govitecan sau trastuzumab deruxtecan.
• Imunoterapia nu ar trebui adăugată de rutină la chimioterapie: Deoarece nu s-a demonstrat un beneficiu asupra duratei de viață, iar efectele adverse cresc, această combinație nu este recomandată, pe baza datelor actuale, în boala HR-pozitivă.
• Este necesară identificarea pacientei potrivite: Diferența de la 24 de luni sugerează că unele paciente obțin un beneficiu clar de pe urma imunoterapiei. Valoarea unor biomarkeri precum nivelul ridicat de PD-L1, densitatea limfocitelor intratumorale, subtipul molecular bazal-like sau sarcina mutațională tumorală ridicată trebuie investigată.
• Stadiul incipient este o întrebare separată: Locul imunoterapiei preoperatorii în boala ER-pozitivă în stadiu incipient, cu risc crescut, se va clarifica odată cu rezultatele privind supraviețuirea fără evenimente; acest rezultat din boala metastatică nu poate fi transpus direct la stadiul incipient.

Recomandări practice pentru paciente și familiile lor

• Dacă aveți cancer mamar metastatic HR-pozitiv (tratamentul cancerului mamar metastatic), este bine să știți că imunoterapia nu este în prezent o opțiune standard pentru dumneavoastră; expresia „rezultat pozitiv” din știri nu înseamnă că durata de viață s-a prelungit.
• Dacă boala a progresat după terapia hormonală și un inhibitor CDK4/6, întrebați dacă tumora a fost testată pentru modificări precum ESR1, PIK3CA, AKT1 și pentru nivelul HER2; acestea determină terapiile țintite potrivite pentru dumneavoastră (dincolo de inhibitorii CDK4/6).
• În perioada în care faceți chimioterapie, adresați-vă imediat echipei medicale dacă apar simptome precum febra, diareea sau dificultățile de respirație (chimioterapia și febra).
• Dacă aveți posibilitatea de a participa la un studiu clinic care include imunoterapie, puteți discuta cu echipa medicală și, la nevoie, puteți cere o a doua opinie.
• Pe parcursul tratamentului, exercițiul fizic și reabilitarea vă pot susține calitatea vieții.

Întrebări frecvente

Este eficientă imunoterapia în cancerul mamar hormono-pozitiv?

Într-o măsură limitată. În studiul KEYNOTE-B49, în cancerul mamar metastatic hormono-pozitiv, PD-L1-pozitiv, adăugarea pembrolizumab la chimioterapie a prelungit supraviețuirea fără progresie de la 6,0 la 6,7 luni și a asigurat un control de lungă durată la un număr mic de paciente; nu a prelungit însă durata de viață și a crescut efectele adverse.

Schimbă rezultatele KEYNOTE-B49 standardul de tratament?

În forma actuală, nu. Din cauza absenței unui beneficiu de supraviețuire globală, a diferenței absolute mici și a efectelor adverse mai frecvente, nu este de așteptat ca pembrolizumab + chimioterapie să intre în uzul de rutină în cancerul mamar metastatic HR-pozitiv/HER2-negativ.

Este imunoterapia mai eficientă dacă PD-L1 este ridicat (CPS ≥10)?

În acest grup, diferența de supraviețuire fără progresie pare mai pronunțată (7,5 față de 4,4 luni), dar supraviețuirea globală este similară, iar subgrupul este mic (36 de paciente în fiecare braț). Prin urmare, datele nu sunt suficiente pentru o concluzie fermă.

Poate fi folosit pembrolizumab în Turcia în cancerul mamar hormono-pozitiv?

Pembrolizumab este autorizat în Turcia, dar nu are indicație autorizată și nici rambursare SGK în cancerul mamar hormono-pozitiv/HER2-negativ. În cancerul mamar, utilizarea sa este limitată la boala triplu negativă.

Glosar

Cancer mamar HR-pozitiv/HER2-negativ

Cel mai frecvent tip de cancer mamar, care prezintă receptori hormonali (pentru estrogen și/sau progesteron) și nu supraexprimă proteina HER2.

Pembrolizumab

Medicament imunoterapic care ridică „frâna” PD-1, ce împiedică sistemul imunitar să recunoască celulele canceroase.

PD-L1 și CPS

PD-L1 este o proteină care ajută tumora să scape de sistemul imunitar; CPS (scorul pozitiv combinat) este scorul care măsoară expresia PD-L1 în celulele tumorale și imune.

Supraviețuirea fără progresie

Perioada scursă de la începerea tratamentului fără ca boala să progreseze și fără pierderea vieții.

Supraviețuirea globală

Perioada în care pacienta rămâne în viață după începerea tratamentului; cel mai important criteriu în boala metastatică.

Hazard ratio (HR)

Raportul dintre ratele de apariție a unui eveniment în două grupuri; o valoare sub 1 favorizează noul tratament, iar o valoare apropiată de 1 indică absența unei diferențe.

Inhibitor CDK4/6

Medicamente administrate pe cale orală, folosite împreună cu terapia hormonală în cancerul mamar hormono-pozitiv, care încetinesc diviziunea celulară (palbociclib, ribociclib, abemaciclib).