При метастатическом раке молочной железы с положительным статусом гормональных рецепторов комбинация пембролизумаба и химиотерапии незначительно замедлила прогрессирование заболевания, но не увеличила выживаемость: KEYNOTE-B49

Иммунотерапия при гормоноположительном метастатическом раке молочной железы: в KEYNOTE-B49 прогрессирование отсрочено, продолжительность жизни не изменилась

При гормон-рецептор-положительном, HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы добавление иммунотерапевтического препарата пембролизумаба к химиотерапии несколько отсрочило прогрессирование заболевания, но не продлило жизнь. Результаты исследования III фазы KEYNOTE-B49 были представлены на ESMO 2026 в виде позднего доклада (LBA51). У 342 PD-L1-положительных пациенток медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 6,0 до 6,7 месяца (HR 0,74), а общая выживаемость осталась сходной (21,0 против 22,2 месяца; HR 1,04). Ранее мы уже писали о пембролизумабе, о новых вариантах лечения гормоноположительного рака молочной железы и о повестке ESMO 2026.

Почему это важно?

Гормон-рецептор-положительный (HR-положительный), HER2-отрицательный рак молочной железы составляет около 70% всех случаев рака молочной железы. Основу лечения метастатического заболевания составляют гормональная терапия и ингибиторы CDK4/6. Однако со временем опухоль приобретает резистентность к гормональной терапии, и значительной части пациенток на каком-то этапе требуется химиотерапия или конъюгаты антитело–препарат.

Иммунотерапия в сочетании с химиотерапией стала стандартом при тройном негативном раке молочной железы. HR-положительный рак молочной железы, напротив, считается иммунологически «холодным»: в опухоли мало иммунных клеток, а экспрессия PD-L1 встречается реже. На ранних стадиях было показано, что предоперационная иммунотерапия повышает частоту полного патоморфологического ответа; исследование KEYNOTE-B49 было задумано, чтобы выяснить, отражается ли этот подход на продолжительности жизни при метастатическом HR-положительном заболевании.

Что показало исследование KEYNOTE-B49?

KEYNOTE-B49 — исследование III фазы, в котором при PD-L1-положительном HR-положительном/HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы с прогрессированием после гормональной терапии добавление к химиотерапии пембролизумаба сравнивали с добавлением плацебо. Пембролизумаб статистически значимо, но лишь в ограниченной степени увеличил выживаемость без прогрессирования (6,7 против 6,0 месяца) и обеспечил длительный контроль у небольшого числа пациенток; однако он не улучшил общую выживаемость и увеличил частоту нежелательных явлений.

Как проводилось исследование?

Изначально в исследование планировалось включить около 800 пациенток; однако, поскольку PD-L1-положительность при HR-положительном раке молочной железы встречается реже, чем ожидалось, поправкой к протоколу число участниц было сокращено до 342.

Результаты

Выживаемость без прогрессирования

В группе PD-L1 CPS ≥1 медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,7 месяца в группе пембролизумаба и 6,0 месяца в группе плацебо (HR 0,74; 95% ДИ 0,58–0,95; одностороннее p=0,0089). Это соответствует снижению риска прогрессирования примерно на 26%; однако разница медиан составляет всего около 3 недель. У пациенток с PD-L1 CPS ≥10 различие выглядит более выраженным (7,5 против 4,4 месяца; HR 0,59), но эта подгруппа невелика и не входила в заранее запланированную формальную статистическую проверку.

Хотя медианы различаются незначительно, «хвосты» кривых показывают иную картину: к 24-му месяцу без прогрессирования оставались 15% пациенток в группе пембролизумаба и 4% в группе плацебо. Это позволяет предположить, что и при HR-положительном раке молочной железы иммунотерапия способна обеспечить длительный контроль у небольшого числа больных, однако маркера, позволяющего заранее выявить таких пациенток, пока нет.

Общая выживаемость

В финальном анализе медиана общей выживаемости составила 21,0 месяца в группе пембролизумаба и 22,2 месяца в группе плацебо (HR 1,04; 95% ДИ 0,81–1,33; p=0,62). В подгруппе CPS ≥10 различий также не было (22,9 против 22,5 месяца; HR 0,82; по 36 пациенток в каждой группе). Иными словами, отсрочка прогрессирования не превратилась в выигрыш в продолжительности жизни.

Безопасность

Связанные с лечением нежелательные явления 3-й степени и выше чаще встречались в группе пембролизумаба (37,6% против 32,7%), а частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений удвоилась (11,2% против 5,4%). Пембролизумаб может вызывать иммуноопосредованные нежелательные явления со стороны щитовидной железы, лёгких, кишечника, печени и кожи (побочные эффекты иммунотерапии); часть из них, например недостаточность щитовидной железы или гипофиза, может быть необратимой. Реже могут поражаться и почки.

Как интерпретировать результаты?

Сильные стороны

• Двойной слепой плацебо-контролируемый дизайн III фазы; выживаемость без прогрессирования оценивалась независимым заслепленным центральным анализом.
• Отражает современный профиль пациенток: почти все ранее получали ингибитор CDK4/6.
• PD-L1 оценивался в центральной лаборатории; варианты химиотерапии соответствовали повседневной практике.
• Результат по общей выживаемости, хотя и отрицательный, был открыто представлен.

На что следует обратить внимание

• Нет выигрыша в продолжительности жизни: при метастатическом заболевании небольшой выигрыш в выживаемости без прогрессирования имеет ограниченную клиническую ценность, если он не отражается на продолжительности жизни, а нежелательных явлений становится больше.
• Абсолютная разница невелика: разница медиан выживаемости без прогрессирования составляет около 3 недель.
• Число пациенток сокращено: включено значительно меньше пациенток, чем планировалось; это ограничивает мощность, особенно анализов в подгруппах.
• Подгруппа CPS ≥10: более выраженная польза основана на небольшом поисковом анализе; анализ взаимодействия с уровнем PD-L1 не представлен.
• Последующее лечение: эффективные последующие методы лечения, например конъюгаты антитело–препарат, могли нивелировать различия в общей выживаемости.
• Ограничения источников: частота и длительность ответа, а также подробности иммуноопосредованных нежелательных явлений пока не опубликованы в рецензируемом издании.

Что это означает на практике?

• Стандарт не меняется: при HR-положительном/HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы после гормональной терапии и ингибиторов CDK4/6 основными вариантами остаются таргетные препараты у подходящих пациенток, новые комбинации гормональной терапии, химиотерапия и конъюгаты антитело–препарат, такие как сацитузумаб говитекан или трастузумаб дерукстекан.
• Иммунотерапию не следует рутинно добавлять к химиотерапии: поскольку выигрыш в продолжительности жизни не показан, а нежелательных явлений становится больше, при HR-положительном заболевании эта комбинация по имеющимся данным не рекомендуется.
• Важно найти «своих» пациенток: различие на 24-м месяце позволяет предположить, что часть больных получает от иммунотерапии заметную пользу. Необходимо изучить значение таких маркеров, как высокий уровень PD-L1, плотность опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, базальноподобный молекулярный подтип или высокая мутационная нагрузка опухоли.
• Ранние стадии — отдельный вопрос: место предоперационной иммунотерапии при ER-положительном заболевании ранних стадий с высоким риском прояснится по результатам бессобытийной выживаемости; данный результат при метастатическом заболевании нельзя напрямую переносить на ранние стадии.

Практические рекомендации для пациенток и их близких

• Если у вас HR-положительный метастатический рак молочной железы (лечение метастатического рака молочной железы), знайте, что иммунотерапия сейчас не является для вас стандартным вариантом; выражение «положительный результат» в новостях не означает, что продолжительность жизни увеличилась.
• Если после гормональной терапии и ингибитора CDK4/6 произошло прогрессирование, спросите, проверялись ли в вашей опухоли изменения ESR1, PIK3CA, AKT1 и уровень HER2; именно они определяют подходящие вам таргетные методы лечения (за пределами ингибиторов CDK4/6).
• Во время химиотерапии при появлении температуры, диареи, одышки и подобных симптомов сразу обращайтесь к своей лечащей команде (химиотерапия и температура).
• Если у вас есть возможность участвовать в клиническом исследовании с иммунотерапией, обсудите это со своей лечащей командой; при необходимости можно получить второе мнение.
• Физические упражнения и реабилитация во время лечения могут поддержать качество вашей жизни.

Часто задаваемые вопросы

Помогает ли иммунотерапия при гормоноположительном раке молочной железы?

В ограниченной степени. В исследовании KEYNOTE-B49 при PD-L1-положительном гормоноположительном метастатическом раке молочной железы добавление пембролизумаба к химиотерапии увеличило выживаемость без прогрессирования с 6,0 до 6,7 месяца и обеспечило длительный контроль у небольшого числа пациенток; однако продолжительность жизни не увеличилась, а нежелательных явлений стало больше.

Изменят ли результаты KEYNOTE-B49 стандарт лечения?

В нынешнем виде — нет. Из-за отсутствия выигрыша в общей выживаемости, небольшой абсолютной разницы и большего числа нежелательных явлений рутинное применение пембролизумаба + химиотерапии при HR-положительном/HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы не ожидается.

Эффективнее ли иммунотерапия при высоком уровне PD-L1 (CPS ≥10)?

В этой группе различие в выживаемости без прогрессирования выглядит более выраженным (7,5 против 4,4 месяца), однако общая выживаемость сходна, а подгруппа невелика (по 36 пациенток в каждой группе). Поэтому этого недостаточно для окончательных выводов.

Можно ли применять пембролизумаб при гормоноположительном раке молочной железы в Турции?

Пембролизумаб зарегистрирован в Турции, однако при гормоноположительном/HER2-отрицательном раке молочной железы у него нет зарегистрированного показания и возмещения SGK. При раке молочной железы его применение ограничено тройным негативным заболеванием.

Глоссарий

HR-положительный/HER2-отрицательный рак молочной железы

Наиболее распространённый тип рака молочной железы, клетки которого несут рецепторы гормонов (эстрогена и/или прогестерона) и не вырабатывают белок HER2 в избытке.

Пембролизумаб

Иммунотерапевтический препарат, снимающий «тормоз» PD-1, который мешает иммунной системе распознавать раковые клетки.

PD-L1 и CPS

PD-L1 — белок, помогающий опухоли ускользать от иммунной системы; CPS (комбинированный показатель позитивности) — балл, отражающий экспрессию PD-L1 на опухолевых и иммунных клетках.

Выживаемость без прогрессирования

Время от начала лечения, в течение которого заболевание не прогрессирует и не происходит потери жизни.

Общая выживаемость

Время жизни пациента от начала лечения; при метастатическом заболевании — важнейший показатель.

Отношение рисков (HR)

Соотношение частоты событий в двух группах; значение ниже 1 говорит в пользу нового лечения, значение около 1 — об отсутствии различий.

Ингибитор CDK4/6

Препараты для приёма внутрь, замедляющие деление клеток и применяемые вместе с гормональной терапией при гормоноположительном раке молочной железы (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб).