Безоперационное лечение рака и интервенционная онкология в 21-м веке: прошлое и будущее

На ранних стадиях операции по-прежнему остаются стандартным методом, способным полностью вылечить рак. Однако нынешняя и будущая цель медицины — лечить без нарушения целостности тела и внешнего облика пациента либо с минимальным вмешательством.

Безоперационное лечение рака— методы, направленные на предотвращение размножения раковых клеток и не требующие операции либо использующие минимальные вмешательства. Они могут включать лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию и разные малоинвазивные способы.

Ниже приведены несколько примеров безоперационного лечения:

• Лучевая терапия: облучение раковой ткани, предотвращающее размножение злокачественных клеток и останавливающее их рост.
• Химиотерапия: введение цитотоксических, то есть убивающих клетки, препаратов для предотвращения размножения и остановки роста раковых клеток.
• Иммунотерапия: направление собственной защитной системы организма на уничтожение раковых клеток.
• Минимально инвазивная (интервенционная) онкология— медицинская область, предусматривающая минимальное использование инвазивных методов при лечении рака. Они направлены на уменьшение применения хирургических инструментов и сокращение восстановления. К ней могут относиться лапароскопическая, роботическая и эндоскопическая хирургия, а также выполняемые интервенционными радиологами замораживание (криоабляция), нагревание (радиочастотная абляция) и другие методы.
  • Лапароскопическая хирургия: инструменты вводят через небольшие отверстия. По сравнению с открытой операцией ткани повреждаются меньше, а восстановление занимает меньше времени.
  • Роботическая хирургия: хирургическими инструментами управляют с помощью роботических технологий. По сравнению с открытой операцией повреждение тканей меньше, а восстановление короче.
  • Эндоскопическая хирургия: инструментами управляют с помощью эндоскопа — оптического прибора с увеличением и освещением. По сравнению с открытой операцией ткани повреждаются меньше и восстановление сокращается.
  • Методы интервенционной радиологии: вкратце, они разрушают опухоль нагреванием, замораживанием или перекрытием питающего сосуда. Цель — предотвратить размножение раковых клеток; операция обычно не требуется. Чаще не нужна и общая анестезия: процедуры выполняют под местной. Среди интервенционных радиологических методов в онкологии можно назвать следующие.
    • Радиочастотная абляция (RFA): разрушение раковой ткани нагреванием.
    • Эмболизация: перекрытие артерий, снабжающих опухоль кровью, для прекращения питания раковых клеток. Это вариант лечения, препятствующий их размножению и останавливающий рост.
    • Химиоэмболизация: введение препаратов, препятствующих размножению раковых клеток, с одновременным прекращением их питания.
    • Криоабляция: воздействие путем замораживания раковой ткани.
    • Микроволновая абляция: лечение опухоли или другого патологического участка ткани с помощью источника микроволновой энергии. Он быстро нагревает измененную ткань, разрушая ее.

Далее вместо термина «минимально инвазивные онкологические вмешательства» будем использовать краткое название «интервенционная онкология» для обозначения этого подхода.

Введение в интервенционную онкологию

Как и для операции, химиотерапии и лучевой терапии, эффективность интервенционной онкологии доказана в местном лечении многих злокачественных опухолей.

Иммуноонкология (иммунотерапия) возникла из возможности контролировать опухоли через иммунную систему и молекулы и привела к огромным переменам в онкологии. Поэтому невозможно рассматривать интервенционную онкологию 21-го века без иммунологии . Это означает, что ранее недооцененным иммуномодулирующим эффектам интервенционных методов нужно уделять больше внимания и изучать их возможную синергию с иммуноонкологией. Ожидается, что сочетание этих направлений поможет преодолеть ограниченные регионарные эффекты и высокую частоту нежелательных явлений. Но для этого нужно устранить отраслевые барьеры и усилить междисциплинарные исследования. В случае успеха будущее интервенционной онкологии обещает быть захватывающим.

Место интервенционной онкологии в лечении рака

До сих пор основная цель лечения состояла в сведении опухолевой массы к абсолютному минимуму. Это может требовать операции, химиотерапии, лучевой терапии и других компонентов. В последние годы интервенционная онкология выросла из диагностической и интервенционной радиологии.

Ее разные техники напоминают основные концепции «классического» лечения в малоинвазивном исполнении. Определяющие критерии — очаговое или регионарное применение и действие при меньшей токсичности и лучшей переносимости.

Во многих клинических ситуациях результаты интервенционных методов сходны с операцией и химиотерапией. Более того, при ранней и местнораспространенной гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК, самом распространенном раке печени) и олигометастатическом раке легкого с небольшим числом метастазов или раннем раке почки эти техники превосходят прежние стандартные методы.

В итоге интервенционную онкологию можно считать четвертым направлением лечения разных видов рака и часто способом решения проблем в концепциях мультимодального лечения.

Несмотря на растущий успех интервенционного лечения, риск возвращения опухоли всегда оставался проблемой. Даже после лечения всех видимых опухолей в организме могут сохраняться раковые клетки. Это подчеркивает необходимость сочетания методов лечения.

Продолжающиеся исследования углубляют понимание биологии опухоли и обычно очень сложных иммунологических процессов, стимулирующих или подавляющих рост раковых клеток.

Развитие иммуноонкологии, включая интервенционную онкологию, изменит не только саму онкологию, но и нынешние и будущие концепции лечения. «Классическая» модель лечения определенной болезни по стандартному протоколу постепенно переходит к подходу, приспосабливающему все компоненты медицинской помощи к конкретному пациенту, — прецизионной медицине как новой модели помощи.

Достижения лекарственной онкологии

В прошлом веке онкология означала борьбу с болезнью ради излечения. Параллельно биомедицинские исследования все глубже раскрывали молекулярные механизмы рака. В последнее время разработано множество инструментов для выявления механизмов контроля опухоли и их использования или изменения с потенциально лечебной целью.

Сейчас амбициозная цель — войти в эпоху, когда рак выявляют и лечат еще до появления видимой на снимках опухоли, используя жидкостную биопсию для такого раннего обнаружения и лечения. Стремясь лечить и излечивать рак независимо от стадии, мы также хотим выявлять предсказывающие течение болезни биомаркеры, а наряду с этим мутации, запускающие рак, обнаруживать и понимать их, направлять на них лечение и в конечном итоге усиливать иммунный контроль раковых клеток.

После «классической» химиотерапии и подавления клеточного метаболизма, а также в дополнение к ним, иммуноонкологию считают передним краем лекарственной онкологии.

Признаки рака, впервые предложенные Hanahan и Weinberg в 2000 году, пересматривались на протяжении лет; теперь выделяют 14 основных признаков, ведущих к канцерогенезу — образованию рака: они перечислены ниже.

1. Собственные факторы роста
2. Избавление от факторов, тормозящих рост
3. Уклонение от иммунной системы
4. Способность непрерывно делиться
5. Воспаление, поддерживающее канцерогенез
6. Перемещение в другие ткани и органы — инвазия или метастазирование
7. Ангиогенез — образование новых сосудов
8. Мутации, то есть ошибки, в структуре генов
9. Обход механизма клеточной смерти
10. Изменение энергетического метаболизма
11. Фенотипическая пластичность и нарушенная дифференцировка
12. Немутационное эпигенетическое перепрограммирование
13. Полиморфный микробиом
14. Стареющие клетки

Большинство этих признаков, вероятно, связано с иммунными процессами и способностью рака изменять иммунную систему. Огромные исследовательские усилия поддерживают большие надежды на биологическое лечение, которое порой оказывается и ловушкой.

Иммуноонкологическая революция

Недавний анализ в «Nature Reviews» показал рост разработок только иммунных препаратов на 92% за 2017 – 2019 годы при почти 5200 активных испытаниях во всем мире на сегодняшний день.

Основные термины иммунотерапии

Моноклональные антитела (mAB)

• Лечение лабораторно сконструированными моноклональными антителами (mAB) против определенной мишени — белка на поверхности раковой клетки. Они усиливают иммунный ответ, убивают раковые клетки или останавливают их рост.

Регулирование иммунной системы

• Лечение конъюгированными mAB для доставки лекарства или радиоактивного вещества к определенной клетке.
• Лечение биспецифическими mAB, состоящими из двух компонентов антител и одновременно связывающими два белка.
• Некоторые mAB — ингибиторы контрольных точек — блокируют белки, например PD-1 и PD-L1, делающие опухолевые клетки «невидимыми» для иммунитета, и вновь освобождают иммунный процесс.

Опухоль-агностическое лечение — независимо от органа происхождения рака

• Лечение mAB, направленными на вызванные раковыми клетками мутации, а не на опухолевые клетки в зависимости от органа происхождения. Это означает, что мишенью будет рак, содержащий такие мутации.

• Цитокины — интерфероны и интерлейкины — стимулируют иммунитет без специфического нацеливания на раковые клетки и часто применяются вместе с химиотерапией или облучением.

Адоптивная T-клеточная терапия

• Лечение с выделением специфичных к раку T-клеток и их выращиванием в лаборатории, чтобы увеличить их количество в организме.
• Лечение модифицированными в лаборатории опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL) для поддержки уничтожения раковых клеток в организме.
• Лечение генетически сконструированными T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR): искусственным T-клеточным рецептором, объединяющим связывание антигена и активацию T-клетки.

Противораковые вакцины

• Профилактические вакцины для предотвращения развития раковых клеток.
• Лечебные вакцины, стимулирующие иммунную систему атаковать опухолевые клетки.

Вакцины на основе онколитических вирусов

• Лечение генетически модифицированным вирусом, нацеленным на уничтожение раковых клеток, с последующим высвобождением антигенов, стимулирующих иммунный ответ.

Как известно по множеству испытаний, многие из этих методов дают ограниченный ответ, иногда только in vitro — в лаборатории. Поэтому ожидается появление все более сложных персонализированных схем, объединяющих несколько методов для конкретного пациента — «персонализированное лечение».

Такие схемы будут опираться на избирательный генетический и иммунологический анализ, определяющий подходящих пациентов и компоненты лечения. Для дальнейшего развития потребуются более крупные образцы биопсии — клеток и тканей. В онкологии будет расширяться и применение жидкостной биопсии: взятие нетвердых образцов биологических жидкостей, например крови, с анализом циркулирующих опухолевых клеток, компонентов ДНК и РНК и других биомаркеров.

Опыт лечения, например ингибиторами иммунных контрольных точек, также показывает важность микроокружения опухоли для эффективной терапии. Подходящих для новых методов — иммунотерапии или таргетных препаратов — пациентов можно выявлять тестированием ДНК, РНК и наследственной последовательности ДНК. Поэтому биопсия целевой ткани или тканей под визуальным контролем станет еще важнее.

Все это может звучать слишком хорошо, чтобы быть правдой: будто понимание биологических механизмов позволит решить почти любую проблему и осложнение — подобно восприятию ядерной физики 100 лет назад. Но рост понимания биологии рака идет вместе с осознанием сложности механизмов и их взаимосвязей, а также с открытием еще более сложных процессов и возможных нежелательных явлений.

Пока данных о возможностях и рисках постоянно развивающихся молекулярных методов мало. Лишь небольшая часть пациентов получает доступ к дорогому иммунному лечению и пользу от него, но главная задача — найти верное лечение или сочетание методов для нужного пациента в нужное время. Анализ больших данных и искусственный интеллект могут помочь выявить подходящие мишени, оптимизировать выбор иммунологических инструментов и предсказать результат.

Будущее лекарственной онкологии

Прежде всего, и в 21-м веке главной целью онкологии остается излечение пациентов. Она становится достижимее благодаря тому, что иммуноонкология и связанные науки постоянно расшифровывают, понимают и изменяют молекулярные биологические механизмы канцерогенеза.

Ежегодно в мире диагностируют около 20 миллионов случаев рака, и менее половины случаев пока не удается полностью вылечить. Тем не менее иммунотерапия, подобранная по генетике опухоли, и другие системные или местные иммуномодулирующие методы могут существенно помогать контролировать рак. С точки зрения наилучшего качества жизни «выздоровление» тогда можно понимать как сохранение в организме опухолевых клеток под безвредным контролем: рак превращается в хроническую болезнь, а организм, который его несет, не испытывает значительного повреждения.

Краткая история интервенционной онкологии: прошлое и настоящее — первые 30 – 40 лет

Развитие технологий и клинического применения сделало интервенционную онкологию высокоэффективным компонентом лечения первичных опухолей и метастазов в печени, легком, почке или кости. Ее характеризуют отсутствие системной токсичности либо очень легкие нежелательные явления, а также возможность сочетать ее с классической хирургией, лекарственной и лучевой онкологией.

Следуя основным принципам операции, химиотерапии и облучения и уже представляя своего рода индивидуализированное лечение, интервенционные методы действуют преимущественно местно или регионарно.

По пути доступа и способу проведения лечения интервенционные техники делят на трансваскулярные и чрескожные (таблица 2).

Когда Yamada и коллеги в 1977 году предложили первую интервенционную технику для неоперабельной ГЦК — гепатоцеллюлярной карциномы, рака печени, — трансартериальную химиоэмболизацию (TAKE), ее сочли передовым методом лечения ГЦК во всем мире. Позднее появились улучшения и модификации исходной липиодоловой техники. Сегодня понимание внутриопухолевой и периопухолевой динамики кровотока ведет к более селективному и суперселективному введению и более точным способам эмболизации.

Современные метаанализы TAKE, до сих пор далекой от стандартизации, показывают примерно 15-30% 5-летней выживаемости при ранней и местнораспространенной ГЦК. В последние годы отмечается тенденция к лучшим результатам с DEB-TAKE.

Большой интерес онкологов вызвали трансартериальные перфузионные техники при метастазах в печень, с убедительными данными, например, для метастатического колоректального рака (мКРР): инфузия в печеночную артерию (HAI) с 5-фтордезоксиуридином (FUDR), 5-фторурацилом (5FU) и оксалиплатином. При неоперабельных метастазах в печень сочетание HAI с системной химиотерапией обеспечивает 70-85% 5-летней медианной выживаемости по сравнению с 40-50% при одной системной химиотерапии.

Особый вариант HAI — чрескожная хемосатурация — инновационное интервенционное лечение неоперабельных первичных опухолей печени или метастазов других видов рака. Система удерживает большую часть препарата в печени: высокую дозу химиопрепарата мелфалана вводят непосредственно в нее. Метод пока изредка используют лишь в отдельных центрах, предпочитая его при распространенном раке яичника, миеломе и меланоме; при других опухолях эффективность неясна. Будущее покажет, приобретет ли он большое клиническое значение.

Трансартериальная радиоэмболизация (TARE) иттрием-90, «брахитерапевтический вариант» TAKE, в последние годы вызывает споры. Новые крупные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования первой линии при ГЦК и мКРР сравнивали TARE, ее сочетание с системным лечением и одно системное лечение. Вопреки ожиданиям результаты в основном показали эквивалентность сравниваемых подходов. Но множество работ продемонстрировало универсальность применения иттрия-90 при первичных и метастатических опухолях печени.

Недавно появившееся соединение гольмия-166 может иметь некоторые практические особенности излучения по сравнению с иттрием-90, но его эффективность клинически еще не установлена.

Среди разных чрескожных термических методов радиочастотную абляцию впервые применили в 1988 году. Охлаждаемые системы, микроволновая абляция, импульсная подача энергии и другие технические достижения сделали термоабляцию весьма надежным методом с хорошо известными показаниями и тщательно документированными результатами.

Другие методы — криоабляция, необратимая электропорация и высокоинтенсивный фокусированный ультразвук — еще исследуются. Криоабляцию, восходящую к 1990-м годам, сейчас применяют преимущественно при почечно-клеточном раке и опухолях костей. Несмотря на меньшую боль во время процедуры и совместимость с МРТ, доказанного превосходства над другими техниками у нее нет.

Nanoknife — необратимая электропорация — и HIFU — высокоинтенсивный фокусированный ультразвук — сначала вызвали большие ожидания. Но имеющиеся сегодня данные показали, что оба подхода не вполне подходят для клинических потребностей.

Вспомогательные технологии

Огромный прогресс информационных технологий — искусственного интеллекта (ИИ, artificial intelligence — AI), больших данных, умных алгоритмов, робототехники, машинного и глубокого обучения — влияет не только на повседневную жизнь, но и существенно изменит будущую медицину. Особенно в онкологии аналитическое объединение медицинских баз с индивидуальными данными, например геномной информацией из крови или опухоли, будет помогать диагностике и выбору лечения.

Искусственный интеллект продолжит все больше поддерживать изучение болезней и методов лечения.

Современные технологии визуализации — совмещение ультразвука и МРТ, возможно диэлектрические или оптические методы, — а также роботизированная визуализация и вмешательства с ИИ, дополненной и виртуальной реальностью позволят проводить чрезвычайно точные интервенционные процедуры при минимальном облучении пациента и оператора.

Посмотрим на 21-й век через хрустальный шар

Если бы в 20-м веке мы представляли себе 21-й, ультразвук, томография, МРТ и катетерные процедуры, вероятно, никому не пришли бы в голову.

Преобразование Фурье описали в 1805 году, рентгеновские лучи обнаружили в 1895-м, а первую компьютерную томографию представили почти 80 лет спустя — без преобразования Фурье она была бы невозможна. В 1925 году Wolfgang Pauli предложил понятие спина электрона; создание первого МРТ-сканера заняло еще 50 лет. Первую катетеризацию правых отделов сердца выполнил Werner Forssmann в 1924 году, затем метод забыли и открыли снова; в 1977 году Andreas Gruentzig развил технику в виде первой баллонной ангиопластики — раскрытия сосуда баллоном. Основы меняющей судьбу онкологии иммунотерапии ингибиторами контрольных точек были заложены в 1990 году открытием CTLA-4 James Allison и дальнейшим развитием этого направления...

В ближайшие десятилетия следует ожидать еще быстрее вращающегося колеса знаний и предполагать, что основы многих поразительных будущих достижений уже заложены.

Все методы лечения рака за последние годы чрезвычайно продвинулись и в 21-м веке будут развиваться дальше. Но следующие десятилетия принесут и новые задачи помощи пациентам, прежде всего из-за мировой демографии и экономики. Во многих развитых странах Востока и Запада стареющее население будет состоять из людей с хорошей медицинской помощью, которые на протяжении жизни и в пожилом возрасте могут перенести несколько видов рака.

Потребуются концепции лечения, учитывающие пожилых пациентов с несколькими сопутствующими болезнями и возмещение расходов в разных системах здравоохранения. В бедных, менее развитых странах, часто с быстро растущим населением, главной проблемой станет недостаточная медицинская помощь. Доля онкологических заболеваний, как и, например, инфекционных, может быть ниже, чем в богатых странах, но рак могут выявлять на более поздних стадиях.

Медицинские знания будут постоянно меняться и развиваться; прежние методы, как и раньше, исчезнут и уступят место новым. Нетрудно ожидать дальнейшего усложнения медицины при росте всех показателей по следующим причинам:

• Больше пациентов и более пожилое население, нуждающееся в индивидуальном лечении из-за сопутствующих болезней
• Экономическое давление на здравоохранение, как при пандемии Covid-19
• Рост требований к комфорту пациентов при амбулаторном лечении и коротких госпитализациях
• Больше лекарств, прежде всего иммунологических
• Больше медицинских данных, обрабатываемых умными алгоритмами, которые дают новые доказательства и, вероятно, неожиданные связи
• Кибертехнологии самооптимизации и автоматической диагностики с имплантируемыми устройствами — «наномашинами», позволяющими раньше выявлять болезни и решать другие задачи

Согласно многим современным рекомендациям национальных и международных руководств (ESMO, ECCO, EASL, ASCO-NCCN), философия лечения меняется в сторону персонализированных подходов. Полное удаление опухоли остается целью, но превращение тяжелого диагноза в хроническое заболевание, контролируемое длительной терапией, тоже может быть достаточной и оптимальной целью: высокое качество жизни при низкой опухолевой нагрузке. При ограниченных ресурсах и экономических возможностях такие концепции могут быть разумными, приемлемыми и доступными.

Рак как движущаяся мишень

Кроме того, с разных точек зрения мы имеем дело с движущейся мишенью . Большинство опухолей, если не все, со временем могут менять геномное, микро- и макробиологическое поведение. Меняется и пациент: возраст, сопутствующие болезни, устойчивость к определенному лечению и его психологическое принятие.

Прецизионная медицина решает многие из этих проблем. Но сейчас геномно направленные подходы — редактирование генов, опухоль-специфические вакцины, CAR T-клеточная терапия — подходят лишь небольшой части пациентов, остаются очень дорогими и часто сопровождаются серьезными нежелательными явлениями, ограничивающими переносимость.

В любом случае лучший иммунный контроль опухоли может существенно изменить будущее лечения. Но пока иммуноонкология не сможет полностью уничтожать опухоль сначала в лаборатории, а затем у реального пациента, сохранится высокий спрос на операцию, облучение, химиотерапию и интервенционную онкологию как малоинвазивное направление.

Задачи, стоящие перед интервенционной онкологией

Сегодня из-за иммунотерапии, таргетных препаратов, гормонального лечения, их комбинаций и прецизионной медицины интервенционная онкология не находится в центре внимания большинства специалистов. Например, на сайте Национального института рака США ее даже не упоминают среди восьми видов лечения: операции, облучения, химиотерапии, иммунотерапии, таргетной терапии, гормонального лечения, трансплантации стволовых клеток и прецизионной медицины. Благожелательно можно предположить, что она включена в таргетную и прецизионную медицину.

Предсказывать ее будущее более чем на несколько лет вперед может быть подобно гаданию по хрустальному шару.

И все же тенденции и уроки прошлого помогают представить, куда может двигаться интервенционная онкология и какие препятствия нужно преодолеть.

За последние годы интервенционная радиология накопила обширные доказательства эффективности разных онкологических техник. Вкратце, ограниченные по размеру опухоли, соответствующие возможностям этих методов, при разных видах рака многих органов можно лечить с эффектом, сходным с операцией или лучевой терапией.

Помимо упомянутой синергии, интервенционная онкология благодаря визуализации, наведению и лечебным возможностям может дополнять любые онкологические и иммуноонкологические методы. Это охватывает технически простое и очень точное взятие ткани для характеристики опухоли на основе сложного анализа изображений, а также высокоточное чрескожное или трансваскулярное лечение. Особенно местная доставка лекарств и молекул способна преодолеть ограничения системного введения: улучшить регионарное распределение и концентрацию при меньшей системной токсичности.

В лечении под визуальным контролем интервенционная онкология получит значительную пользу от развития ИИ в визуализации и обработке основанных на изображениях данных.

Новые медико-биологические знания дадут новые методы лечения, технический прогресс — новые способы применения, а интервенционная онкология создаст потребности и возможности для обоих направлений. Неясно, останется ли эта практика разделенной между специальностями, как сегодня, когда междисциплинарную работу все еще считают большим достижением.

Чем дальше будущие врачи, инженеры и руководители отойдут от традиционных медицинских категорий и разделения специальностей, тем больше смогут развиваться новые структуры помощи, объединяющие знания и навыки вокруг системы заболевания.

Вывод

Вероятно, в 21-м веке в онкологии будет преобладать иммунологическое лечение. Но передовые иммунологические и генетические методы, например редактирование генов и живые клеточные вакцины, пока показали впечатляющий успех лишь при определенных видах рака, при высокой стоимости и риске серьезных нежелательных явлений.

Интервенционные методы уже ясно доказали эффективность регионарного контроля разных опухолей при малой токсичности. Но их известные иммуномодулирующие эффекты обычно слишком малы для значимого системного лечебного действия.

Сочетание интервенционной онкологии и иммуноонкологии может преодолеть ограничения благодаря синергии. Для этого нужно отказаться от отраслевого мышления и сосредоточиться на поиске лучшего лечения для пациента.

Важный шаг — укрепление междисциплинарного присутствия интервенционной онкологии для взаимного обмена знаниями между конкурирующими специальностями и максимально широкого объединения исследований. Поэтому будущее направления с его множеством замечательных инструментов и концепций может быть светлым и может начаться 2-я эпоха интервенционной онкологии в ее развитии.