Kanser biyolojisi hakkında bilgi edinmeye başlayan herkesin ilk dikkatini çeken konulardan biri sinyal yolaklarıdır. Kanser hücrelerinin birikiminden oluşan malign bir tümörü, hızla büyüyüp yayılmaya başlayan bir koloni gibi düşünecek olursak, bu koloninin oldukça fazla sayı ve çeşitte ihtiyaçları olacaktır. İşte bu ihtiyaçlar ve büyüme talimatları, kanser hücresinin zarından hücre içine, oradan da çekirdekteki DNA’ya sinyal ileten yolaklar aracılığı ile karşılanır. Farklı talimatlar veya büyüme faktörleri, farklı sinyal yolakları ile iletilir. Farklı sinyal yolaklarını kara, deniz ve hava yolu ile kargo taşımaya benzetebiliriz. Bu haliyle kanser sinyal yolakları, kanser hücresinin can damarları gibidir. Normal hücrelerde de tüm işleyiş, sinyal yolakları aracılığı ile kontrol edilir, fakat kanserli hücrelerde - özellikle hücre büyümesi, çoğalması ve apoptozla ilgili - sinyal yolaklarında değişimler (örneğin aşırı çalışma) mevcuttur. Kanser hücrelerinde şimdiye kadar onlarca kritik sinyal yolağı değişimi keşfedilmiştir. Bunlardan biri de yazımızın konusu olan Wnt sinyal yolağıdır.
Aşağıdaki grafikte, 2018 yılında Cell adlı dergide yayımlanan bir Kanser Genom Atlas çalışmasında, kanserde en dikkat çeken 10 sinyal yolağı gösterilmiştir.
Şekilde de görüleceği üzere Kanser Genom Atlası’na kayıtlı 33 kanser türüne ait 9125 tümör örneği incelenmiş ve 10 sinyal yolağındaki genetik değişimler (mutasyon, copy number hatası, metilasyon, ekspresyon ve füzyon) tanımlanmıştır. Bunlardan RAS-RAF, üzerine en çok çalışılan ve çok sayıda onaylı akıllı kanser ilacı ile hedef alınan bir kanser sinyal yolağıdır. Çalışmada, tümörlerin %89’unda en az bir kanser sinyal yolağı değişimi bulunmuş ve %57’inde bu değişimler, mevcut hedefe yönelik kanser ilaçlarına uygun imiş. Günümüzde tüm kanser sinyal yolaklarına karşı etkili ilaçlar geliştirilmemiştir ve henüz onaylı hedefe yönelik bir kanser ilacının bulunmadığı sinyal yolaklarından biri de Osman Kibar ve kurucusu olduğu biyoteknoloji şirketi Samumed ile adını daha sık duyduğumuz Wnt’dir.
Wnt sinyal yolağı nedir?
Wnt sinyal yolu hücre gelişimi ve kök hücre farklılaşması için anahtar basamaklardan birisidir ve karsinogenezle (kanser oluşumu) sıkı bir ilişkisi vardır. Wnt yolağının üç çeşidi vardır:
- Wnt beta-ketanin sinyal yolu (kanonikal, geleneksel yol)
- Hhücre polaritesinin sağlanmasında rol oynayan sinyal yolu (non-canonical, beta ketaninden bağımsız)
- Wnt / Ca sinyal yoludur
Not: Beta-ketanin, bir hücre içi moleküldür.
Keşfi
Kırk yıldan daha uzun bir süre önce Drosophila wingless (sirke sineğinin) dış görünüşünü araştırmak için yapılan çalışmalarda wingless geni (wg) keşfedilmiştir. 1982'de ise memeli tümörlerinde ve hiperplazik dokularında int1 (wnt1) geninin aktivitesi keşfedilmiştir.
Drosophila wingless geni (wg) ve fare proto-onkogen Wnt1 (int1) geni yapısal kökenleri aynı olan, ama farklı türlerde bulunan genlerdir. 1991 yılında bu iki gen ismi birleştirilmiş ve literatüre Wnt geni olarak geçmiştir. Wnt yolağının kanserle ilişkisi bu gen sayesinde keşfedilmiştir.
Wnt sinyal yolağının kanserle ilişkisi nedir?
Wnt sinyal yolağındaki değişimler, her dokuda farklı bir mekanizmayı bozarak başta kolorektal kanser olmak üzere, şizofreni, retinal anijogenezis defekti (bir göz problemi), Alzheimer, tetra-amelia (kol ve bacakların doğuştan olmaması), polikistik böbrek hastalıkları, lösemi, akciğer kanseri, osteoporozis gibi birçok hastalığın oluşmasında önemli rol oynamaktadır.
Wnt beta-ketanin yolunda oluşabilecek herhangi bir mutasyon, bazı kanserlerin ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. Hücre içindeki yıkıcı komplekste veya beta-kateninin belirli bir uç kısmında meydana gelen mutasyonlar, beta-kateninin sitozolik miktarında artışa neden olmaktadır. Beta-kateninin birikimi, hedef genlerin kontrolsüz ifade edilmesine neden olmaktadır. Bu anormal ifade ile çeşitli hastalıklara ve kansere neden olan genler kopyalanmaktadır.
Wnt'nin kanserdeki rollerine dair güncel bilgiler
Gastrointestinal (mide-bağırsak) kanserlerde
Wnt'nin kolorektal kanser oluşumundaki etkileri iyi çalışılmıştır. APC geninin kaybı Wnt yolağının kolorektal kanserdeki ana kaynağıdır. Ayrıca Wnt yolağının farklı seviyelerinde meydana gelen APC mutasyonları kalın bağırsakta karakteristik tümör lokalizasyonları oluşturmaktadır. APC geni onarılırsa kolon poliplerinin gerileyebileceği gösterilmiştir. Bu da bize Wnt yolağının tümörün gelişimindeki önemini belirtir.
Lösemi
Son yıllarda wnt yolağının hematopoez (kan yapımı) ve lösemideki rolü hakkındaki bilgi birikimimiz artmıştır. Normal kan kök hücreleri, uzun süreli bakım için çok iyi bir şekilde kontrol edilen Wnt yolaklarına bağlıdır; bununla birlikte birçok lösemide Wnt aktivitesi büyük oranda artmıştır. Yetişkinlerde en sık görülen akut lösemi çeşidi akut myeloid lösemide ve çocuklarda en sık görülen akut lenfoblastik lösemide, Wnt yolağındaki beta-ketaninin önemli bir rolü vardır.
Meme Kanseri
Wnt sinyalleri meme kanseri hastalarının %50’sinden fazlasında aşırı aktif haldedir ve genel sağkalımın azalmasıyla bağlantılıdır. Kanonik Wnt sinyalinin, üçlü negatif meme kanseri gelişimi ve ilerlemesindeki rolü yoğun olarak incelenmiştir. Bununla birlikte diğer meme kanseri alt tiplerinde yüksek beta-ketanin seviyeleri de bulunmuştur. Son zamanlarda, meme kanserlerinde kanonik Wnt sinyalleşme modeli, tümör içindeki klonal farklılıkların analizi ile gelişmiştir.
Glioblastom (beyin tümörü)
Glioblastom (glioblastoma multiforme, GBM IV), Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından dördüncü derece beyin tümörü tanımlanmıştır ve erişkinlerde en sık görülen ve en fazla yaşam kaybına neden olan merkezi sinir sistemi tümörüdür. Günümüzde glioblastom hastaları için standart tedavi yöntemi, cerrahiyi takiben kemoterapi eş zamanlı radyoterapidir.
Wnt sinyal yolağı değişimleri, glioblastom hastaları için standart kemoterapi ilacı olan temozolomide karşı dirençten sorumludur. Glioblastomda standart tedavilere rağmen nüks oranları yüksektir bu nedenle etkili GBM karşıtı terapötiklerin geliştirilmesine acil bir klinik ihtiyaç vardır.
GBM'nin hücresel bir hiyerarşiye sahip olduğu görülmekte olup, burada tümör başlatma ve çoğaltma kapasitesi ile zenginleştirilmiş GBM hücrelerinin bir alt grubu vardır ve bu hücreler tümör büyümesini ve tedaviye direnci arttırır.
Melanom
Cilt kanserinin bir türü olan malign melanomlar çoğunlukla, normal benlerin kanserleşmesi ile oluşur. Benlerin kanserleşmesinde Wnt sinyal yolağı değişimlerinin rolü olduğu görülmüştür.
Çok sayıda çalışma gösteriyor Wnt sinyalinin kısıtlayıcı düzenlemelerinin kalkması birçok başka kanserde olduğu gibi agresif biyolojiye sahip beyin tümörü glioblastom ile de ilişkilidir. Wnt sinyali nöral kök hücrelerin gelişimi için gereklidirler. Nöral kök hücrelerdeki atipik Wnt sinyallerinin kanserleşmeyi tetikleme ihtimali vardır.
Wnt yolağının kanserdeki rolü özetle:
- Kanser oluşumu ve gelişiminde Wnt sinyal yolunun çok önemli bir rolü vardır. Bu alanda birçok araştırmalar yapılmıştır ve hala da yapılmaktadır. Çünkü birçok hastalığın ve kanserin temelini oluşturmaktadır. Bu yolaktaki bileşenlerin ve işleyişin araştırılmasıyla hem teşhis hem de tedavi için aydınlatıcı yollar aranmaktadır.
- Gelişen NGS gibi gen dizileme teknolojileri ve kanser genomlarındaki kapsamlı yapısal analizler,Wwnt yolağındaki mutasyonların insanlardaki kanserlerde sıklıkla görüldüğü kanıtlandı (genom, hücrenin taşıdığı toplam gene denir). Wnt beta-ketanin sinyal yolu ve bu yoldaki görevli moleküller hakkında edinilen bilgiler, bize teşhis ve tedavide yol göstermektedirler.
- Kanser hücrelerinin immün sistemden kaçmasını engellemek ümit verici bir tedavi yaklaşımıdır ve immün kontrol noktasının bloke edilmesinin farklı tümör tiplerinin tedavisinde oldukça etkili olduğu gösterilmiştir. Wnt sinyali immün sistemde rol alan T hücrelerinin ve dendritik hücrelerin çoğalmasını, olgunlaşmasını ve farklılaşmasını kontrol ettiği bilinmektedir ancak immün sistemden kaçan tümör hücrelerindeki içsel Wnt sinyalinin rolü daha yeni ortaya çıkmıştır. İmmün kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi, birçok tümör çeşidinde ümit verici sonuçlar gösterdiğinden tümörün içsel Wnt sinyali ve immün yanıt arasındaki etkileşimi araştıran başka çalışmalar beklenmektedir.
Osman Kibar ve Wnt yolağını hedef alan ilaç geliştirme çalışmaları ile tanınan Samumed şirketi
Birçok hastalığın ve çeşitli kanserlerde rolü olduğu görülen Wnt yolağını hedefleyen ilaçlar geliştirmeye çalışan ve yolaktaki problemleri çözmeye çalışan birçok bilim insanı ve biyoteknoloji firması bulunmaktadır. Bu firmalardan biri de Robert Koleji'nden mezun 4 Türk tarafından yönetilen Samumed'dir. Samumed, Wnt sinyal yolunu araştıran bir biyoteknoloji firmasıdır. Firma hedefini, doku yenilenmesini sağlayarak sağlığı yeniden tanımlamak olarak duyurmaktadır. Bu hedef doğrultusunda Samumed Wnt sinyal yolundaki bileşenlere etki eden küçük moleküller üreterek bu yolakta meydana gelebilecek sorunları durdurmaya çalışmaktadır. Şirketin en çok yol aldığı hastalıklar osteoartrit ve androgenetik alopesidir (erkek tipi saç dökülmesi, kellik); bu hastalıklarda faz-3 klinik araştırma aşamasına kadar gelmişlerdir.
Osman Kibar ve ekibi, bir kanser ilacı buldu mu?
Hayır. Dahası, Osman Kibar ve ekibinin çalışmaları sonucunda şimdiye kadar FDA onayı alan hiçbir ilaç olmamıştır. Osman Kibar tarafından 16 Ağustos 2019’da yapılan bir açıklamaya göre, 2021 veya 2022’nin başında saç dökülmesi için FDA onayı almayı bekliyorlar. Şirketin medikal direktörü Dr. Yusuf Yazıcı, 3 Ocak 2019’da, devam eden bir faz-1 klinik araştırma sonuçları üzerine pankreas kanseri için FDA’dan orphan drug designation (yetim ilaç desteği) aldıklarını açıklamıştı. Bu durumda öyle gözüküyor ki, Samumed, eğer faz-3 klinik araştırma sonuçları da bekledikleri gibi gerçekleşirse, en erken 2 yıl içinde saç dökülmesi ve diz osteoartirt tedavisi için FDA onayı alabilir. Fakat kanser ve Alzheimer konusunda daha klinik (insan) deneyi süreçlerinin başındalar - ki bu süreç normal hızda ve başarılı bir şekilde işlerse 6-10 yıl anlamına gelmektedir.
Aşağıda, klinik araştırmaya giren bir molekülün FDA onayı alma oranları görülebilir.
Şekilde de görüldüğü üzere, preklinik testlerden (laboratuvar ve hayvan çalışmalarından) geçen ve umut vadettiği söylenen bir ajanın, insanlarda kullanılabilme ihtimal %10'un altındadır.
Peki, bir kanser ilacının keşfi neden bu kadar zordur?
Bunun 3 ana nedeni vardır:
- Kanser adını verdiğimiz hastalıklar grubunun, henüz bir kısmı netleşmeyen, binlerce sayı ve çeşitte moleküler ve genetik mekanizmalar barındırması.
- Kanserlerin insan vücudunda kompleks bir tümör mikroçevresi içinde organize olması
- Kanserli hücrelerin, neredeyse akıllı bir organizma gibi davranarak, kendilerini çevresel koşullara hızlıca adapte etmeleri ve buna bağlı olarak ilaçlara direnç geliştirmeleri.
Bu nedenlerle, Wnt yolağı gibi tek bir mekanizmadan kanser hücresini vurmaya çalışmak ne kadar etkili olacaktır? Kanser diğer sinyal yolaklarını yine büyüyüp çoğalmaya devam etmek için kullanmayacak mı? Öte yandan Wnt yolağı sadece kanserle ilişkili değildir, normal hücrelerde de çok sayıda fonksiyonu vardır; Wnt yolağı güçlü bir şekilde baskılandığında, yan etkiler, kabul edilebilir düzeyin çok üstünde olabilir. Bir diğer önemli konu, Wnt'yi baskılayan ilaçları doğru hastaya vermek için bir biyobelirtece ihtiyacımız olduğudur. Yeni çıkan kanser ilaçlarının çoğu, kanser hücrelerini daha iyi hedefe almak için, tümörün belirli biyobelirteçler yönünden pozitif olma koşulu vardır; bu biyobelirteç Wnt yolağı için ne olacaktır? (örneğin EGFR mutasyonu, PD-L1 ekspresyonu)
Osman Kibar kimdir?
Samumed 2008 yılında Osman Kibar tarafından Amerika'nın Kaliforniya eyaletinde San Diego şehrinde kurulmuştur. Osman Kibar İzmir'de doğmuştur. 1963 - 1973 yılları arasında İzmir Belediye Başkanlığı yapmış Osman Kibar'ın torunudur. Babası Seli Kibar iyi bir iktisatçı ve amcası ise Hababam Sınıfı filminin müziğini yapan ve kulağımızın aşina olduğu daha birçok eseri olan Melih Kibar'dır. Liseyi İstanbul Robert Koleji'nde okuduktan sonra Amerika'ya gidip Pomono Koleji'nde matematiksel ekonomi, ardından Kaliforniya Teknoloji Enstitüsü'nde elektrik mühendisliği, Kaliforniya Üniversitesi'nde biyofotonik ve optoelektronik konularında doktora yapmıştır.
Biyofotonik, fizik ve elektroniğin biyomedikalle kaynaştığı bilim dalıdır. Optoelektronik ışıkla etkileşen elektronik aygıtları inceleyen ve bu aygıtların pratiğe uygulanmasını konu alan bilim dalıdır.
Doktorasını yaptığı sırada kendisinin ilk biyoteknoloji firması olan Genoptix'i kurmuştur. 2011'de bu firmayı 470 milyon dolara Novartis'e satmıştır. Sonrasında E-tenna adıyla anten üreten bir firma kurup onu da Intel'e satmıştır. Akademik ve bürokratik işlerden sıkıldığını söyleyerek New York'a gitmiştir ve yeni teknoloji firmalarını araştırabileceği Peguot Capital isimli firmada çalışmaya başlamıştır. Zamanla bu firmada bankacı gibi çalıştığını farkedip, bunu istemediğine karar verip, "ben bilim insanıyım" diyerek San Diego'ya dönmeye karar vermiştir. Dönüş yolunda Robert Koleji'nden arkadaşı Cevdet Şamikoğlu'yla karşılaşmış ve ona projelerinden bahsetmiştir. Cevdet Şamikoğlu Kibar'a yatırım sağlamış ve bu ilk yatırımla Kibar, Pfizer ile ortak çalışan Wintherix'i kurmuştur. İlerleyen süreçte iki firma anlaşamayınca yollarını ayırmışlardır. Osman Kibar değer kaybeden firmayı yeni yatırımlar bularak Samumed'e dönüştürmüştür. Zamanla firmaya tıbbi şef olarak Robert'ten arkadaşı Yusuf Yazıcı ve hukuk şefi olarak da Arman Oruç katılmıştır. Osman Kibar, Cevdet Şamikoğlu, Yusuf Yazıcı ve Arman Oruç, bu dört arkadaş şirketi yönetmektedirler. Samumed henüz bir ürün piyasaya sürmemiş olmasına rağmen 12 milyar dolarlık bir biyoteknoloji firması haline gelmiştir. Şirketin en büyük destekçileri Ikea, Starling Group ve Singapur merkezli Vicker Vinter Partner'dır.
Umarım bu zorlu ve uzun sürecek araştırmalar sonunda, birçok hastaya fayda sağlayabilecek başarı hikayelerini de buradan anlatma fırsatı buluruz.
