Meme kanserine bağlı ölümler gelişmiş tedaviler sayesinde azalmaktadır, buna karşın mamografi taraması sonucunda artan tanı sebebiyle yıllık yeni ortaya çıkan meme kanseri sayısı da global olarak giderek artmaktadır. Bu durum bize mevcut meme kanseri önleme stratejilerinin yetersiz olduğunu göstermektedir. Gelecekte de meme kanseri her 8 kadından 1’ini etkileyecek ve kansere bağlı hastalık yükünün önde gelen sebebi olmaya devam edecektir (bakınız: meme kanserinin her 8 kadından 1'ini etkilemesi ne demektir?).

Meme kanseri gelişimini hem genetik faktörler hem de genetik olmayan faktörler etkilemektedir.

1. Genetik faktörler

  • Yüksek ve orta riskli kanser yatkınlık genlerinde patojenik mutasyonları (BRCA 1, BRCA 2 ve CHEK 2 gibi).
  • BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki kalıtsal mutasyonlar tüm meme kanserlerinin %2.5'ine sebep olur.
  • Tek nükleotid polimorfizmi: Genetik kod olan çift sarmallı DNA zincirindeki tek bir nükleotiddeki genetik değişimlerdir. Kalıtsal gen mutasyonlarından çok daha yaygındırlar, bireysel olarak küçük riskler vermelerine rağmen polijenik risk puanı olarak önemli olabilirler.

2. Genetik olmayan risk faktörleri

Menopoz ve menarş (ilk adet) yaşı: Erken menarş yaşı ve ileri yaşta menopoz meme kanseri riskini arttırmaktadır (kadınlık hormonu östrojene daha fazla maruz kalındığı için).

Doğum yapma: Daha az çocuk sahibi olan kadınlarda meme kanseri riski atmıştır. 35 yaşından önce doğum yapma meme kanseri riskine karşı daha uzun süreli koruma sağlamaktadır. İlk doğum yaşı önemlidir, ilk doğum yapma yaşı arttıkça risk de artmaktadır. 20 yaşından önce doğum yapan kadınlarda, hiç doğum yapmamış kadılara kıyasla meme kanseri göreceli riski %70 azalmaktadır. 35 yaşından sonra doğum yapan kadınlarda hiç doğum yapmamış kadınlara göre meme kanseri riski daha yüksektir.

Emzirme: 12 ay boyunca emziren kadınlarda meme kanseri görece riski yaklaşık %4 azalmaktadır.

Mamografik yoğunluk: Birçok çalışma mamografik yoğunluğu yüksek olan kadınlarda – ki buna dens / yoğun meme denir – mamografik yoğunluğu düşük olan kadınlara kıyasla görece riskin 1.8 ile 6.0 arasında arttığı görüldü. Dens memeye sahip olmak, meme kanseri riski için potansiyel bir biyobelirteç olarak ortaya çıkmaktadır.

Şişmanlık ve obezite: Yüksek Vücut Kitle İndeksi (VKİ), menopoz öncesi kadınlar için koruyucu görünse de menopoz sonrası meme kanseri riskinde önemli bir artışla ilişkilidir. Iowa Women’s Health Study ve Nurse’s Health Study; yaşlandıkça kilo almayan veya kilo veren kadınların menopoz sonrası meme kanseri riskinin azaldığını göstermiştir (bakınız: Obezite ile kanser ilişkisi).

Fiziksel hareketsizlik: Orta veya yüksek fiziksel aktivite yapan kadınların, fiziksel olarak daha az aktif kadınlara göre meme kanseri riski yaklaşık %20 daha azdır. Dünya Kanser Araştırma Fonu da fiziksel aktivitenin meme kanserine karşı muhtemelen koruyucu olduğu sonucuna varmıştır.

Alkol: Nurse's Health Study’ den elde edilen veriler; günde 5-10 mg alkol tüketen kadınların (haftada 3-6 bardak şaraba denktir), alkol tüketmeyenlere oranla meme kanseri gelişme riskinin %15 daha fazla olduğunu ve günde en az 30 mg alkol tüketenlerin (günde en az 2 içkiye denktir) %50 daha fazla olduğunu göstermiştir. Benzer sonuçlar Million Women Study ‘de de bulunmuştur. Dünya Kanser Araştırma Fonu ve Amerika kanser Araştırma Enstitüsü raporunda; alkollü içecek tüketiminin erkekler için günde en fazla 2 içecek ve kadınlar içinse günde 1 içecek ile sınırlı olmasını önermektedir. Yakın zamandaki metadolojik çalışmalar ise en güvenli alkol kullanım seviyesinin hiç alkol kullanmamak olduğu sonucuna varmıştır.

Yaşam tarzı: Kalıtsal kanser riski yüksek olan kadınlarda sağlıklı yaşam tarzının faydalarının olduğunu belirtmek önemlidir. Women Health Initiative’in diyet değişikliği denemesi; yağ alımını azaltmanın ve tahıl, meyve, sebze tüketiminin arttırılmasının uzun süreli takipte (19.6 yıl) meme kanseri riskini %5 azalttığını göstermiştir.

Takviye hormon kullanımı: Hormon reseptörü (ER ve PR) pozitif meme kanseri riskini arttıran hormonal doğum kontrol ilaçları ve menopozal hormon takviyeleri (MHT) şeklinde dışarıdan hormonların yaygın kullanılması son yüzyılda üreme davranışı değişikliklerinin önemli bir sebebidir. Oral kontraseptif (OKS) hap, en popüler doğum kontrol yöntemidir. OKS kullanım durumu meme kanseri riskini etkiler: 5 yıllık kullanım riski %5 civarı arttırır, 10 ve 13 yıllık kullanım sırası ile %12 ve %18 artışla ilişkilidir. Kombine MHT kullanımı (1-4 yıl) meme kanseri riskini %60, sadece östrojen MHT kullanımı ise riski %17 arttırır. Uzun süreli kullanımlarda risk daha fazladır.

Farklı toplumlardaki meme kanseri riski

Uluslararası Kanser Enstitüsü, İzleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar Programı; yaşa göre ayarlanmış meme kanseri yıllık sıklığının etnik azınlıklar için Beyaz ırktan daha düşük olduğunu göstermiştir. Birçok etnik grupta yapılan NCI-led Confluence projesi (300.000 meme kanseri vakası ve 300.000 kontrol) gibi genom çapında değerlendirme çalışmaları meme kanseri nedenlerini daha iyi anlamamızı sağlayacak ve soy grupları arasındaki risk sınıflandırmasını geliştirmemize izin verecektir.

- İlgili konu: Kalıtsal meme kanseri Aşkenaz Yahudileri’nde neden çok sık görülür?

Meme kanseri riski hesaplanabilir mi?

Bir kadının meme kanseri riskini doğru tahmin etmek, en uygun korunma stratejilerinin önemli bir bileşenidir. Meme kanseri risk faktörlerinin çoğunun kombine etkisini ölçmeye çalışan meme kanseri risk tahmin modelleri vardır. Risk tahmin modellerinin performanslarının ölçümü, sıklıkla kalibrasyonları ve ayırıcı doğrulukları kullanılarak yapılır. Birçok model, kadınlar ve az deneyimli doktorlar için kullanması zor olan kullanıcı ara yüzüne sahiptir. Kara L. Bitt, Jack Cuzick ve Kelly-Anne Philips yakın zamanda bu sorunların üstesinden gelmek ve kadınlar ile doktorlar arasındaki meme kanseri risk yönetimi konusunda ortak karar vermeyi kolaylaştırmak için iPrevent adlı bir uygulama geliştirdi. Kadınlar bu aracı evde çevrimiçi tamamlayabilir ve doktorları ile tartışmak için çıktıyı yazdırabilirler. iPrevent bağımsız olarak doğrulanmıştır, iyi kalibre edilmiştir ve iyi ayrıcı doğruluğa sahiptir. Hem kadınlar hem de doktorlar için kullanışlıdır ve risk algısının doğruluğunu arttırmaktadır.

Meme kanserini önleyici mevcut uygulamalar

Meme kanserini önleyici mevcut uygulamalar

Meme kanseri riski yüksek olan kadınlar; cerrahi, ilaç ve yaşam tarzı seçenekleri dahil olmak üzere bu riski azaltmak için birkaç seçeneğe sahiptir.

  1. Risk azaltıcı bilateral mastektomi: Bu işlem, meme kanseri riskini azaltmak için her iki memenin ameliyatla alınmasıdır. Meme kanseri riskini azaltmada en etkili önlem bilateral mastektomidir, ancak kılavuzlar bunu önemli ölçüde yüksek risk altındaki kadınlarla sınırlandırılmasını önerir. Çoğu kadın risk azaltıcı bilateral mastektomi olma kararından memnundur ve meme kanserine yakalanma ile ilgili endişelerinde önemli bir azalma vardır fakat kozmetik sonuçları, vücut görünümü ve cinsel duyguları ile ilgili memnuniyetleri daha azdır.
  2. Bilateral salpingi-ooforektomi: Her iki overin (kadın yumurtalığı) ameliyatla alınmasıdır. Bilateral salpingo-ooforektomi, ovaryum ve fallop tüpünde kanser riskini azaltmada etkilidir. BRCA 1 ve BRCA 2 mutasyon taşıyıcılarına genellikle yumurtalık ve fallop tüpü kanseri riski genel toplumdakinden daha yüksek olduğu için bu seçeneği düşünmeleri tavsiye edilir fakat son yapılan prospektif (ileriye dönük) çalışmalar, BRCA 1 veya BRCA 2 mutasyon taşıyıcılarındaki meme kanseri riski ile risk azaltıcı salpingo-ooforektomi uygulaması arasında inandırıcı bir ilişki bulamamıştır.
  3. Yaşam tarzı değişikliği: Meme kanserinin önlenmesinde obezite, alkol kullanımı ve fiziksel aktivite eksikliği gibi genetik olmayan risk faktörlerindeki değişiklikler önemli bileşenlerdir.
  4. Klinik olarak mevcut risk azaltıcı ilaçlar: Risk azaltıcı ilaçlar; meme kanseri riski yüksek fakat risk azaltıcı mastektomi olmak istemeyen (veya erteleyen) veya ameliyatın uygun görülmesi için yeterince yüksek risk altında olmayan kadınlar için önemli bir önleme seçeneğidir. Fakat bu ilaçların hiçbirisinin meme kanseri mortalitesini (ölüm oranını) azalttığı gösterilmemiştir, sadece hormon-pozitif meme kanseri riskini azaltabildiği gösterilmiştir.

Tamoksifen, premenopozal (menopoza girmemiş) ve postmenopozal (menopoza girmiş) kadınlarda etkili olduğu gösterilmiş tek önleyici ilaçtır. Hormon-pozitif meme kanseri riskini azaltır, sadece ilacı aldıktan 5 yıl sonra değil ilacı bıraktıktan sonra da en az 15 yıl boyunca risk azalması görülür. Tamoksifenin genç kadınlarda, sıcak basması gibi menopoz belirtilerine ve tromboz (damar tıkanması) riskinin iki katına çıkmasına sebep olabilir; postmenopozal kadınlarda ise rahim kanseri riskini iki katına çıkarır. Tamoksifen gebe kalmaya çalışan, hamile olan ve emziren premenopozal kadınlarda güvenli değildir.

Raloksifen, sadece postmenopozal kadınlarda denenmiştir. STAR çalışması; hormon-pozitif meme kanseri riskini azaltmada raloksifenin, tamoksifene göre sadece %76 etkili olduğunu göstermiştir. Aromataz inhibitörlerini tolere edemeyen kişilerde raloksifen ve tamoksifen kullanılmaktadır.

Aromataz inhibitörlerinden examestane ve anastrozolun randomize kontrollü klinik çalışmaları; bu ilaçların meme kanseri riskini, sırasıyla, ortalama 2.5 yıllık takiple %60 ve ortalama 10.9 yıllık takiple %49 azaltabileceğini göstermiştir. Bu ilaçlar, fonksiyonel yumurtalıkları olan kadınlarda etkisizdirler bu yüzden sadece postmenopozal kadınlarda kullanılabilirler.

Önleyici yeni ilaçların geliştirilmesi

"Mükemmel" risk azaltıcı ilaç; oldukça etkili, yan etkileri minimal fakat potansiyel yararları olan ve doğum kontrol, hamilelik sırasında ve emzirme döneminde bile kullanılabilir olmalıdır. Bu şekilde bir ilaç arayışı devam etmektedir.

Metformin, genellikle tip-2 diyabet tedavisinde yaygın kullanılan bir ilaçtır. Metformin kullanıcılarının kanser sıklığında bir azalma vardır ve uzun süreli kullanım (>=5yıl) meme kanseri riskinde anlamlı bir azalma ile ilişkilidir (0.63 Odds Oranı ile).

Aslında osteoporoz tedavisinde kullanılan bisfosfonatların, meme kanseri ilerlemesini ve metastazını baskıladığı laboratuvar çalışmalarında gösterilmiştir ve meme kanseri önleyici ajan olarak araştırılmaktadır.

Şu anda meme kanserini önleme denemelerinde kullanılan bir başka ilaç türü de retinoidlerdir. Retinoidler; nükleer hormon retinoik asit reseptör α (RARα), RARβ ve RARγ aktivasyonu aracılığıyla çoğalma-önleyici, hücre farklılaştırıcı ve apoptotiktirler. Düşük bir yan etki profili vardır, hamile kadınlar için güvenli değildir, premenopozal kadınlarda tamoksifen ile benzer üreme kontrendikasyonları vardır (gebelik düşüncesi olanlar kullanmamalıdır).

Nükleer faktör reseptör aktivatörü (RANKL; TNFRSF11A olarak da bilinir) ve ligandının (RANKL) BRCA1 mutant ilişkili tümör gelişiminde önemli rol oynadığını gösteren kanıtlar vardır. RANKL baskılayıcı denosumab adlı ilacın, BRCA1 mutasyon taşıyıcılarının meme dokusu biyopsileri üzerindeki biyoloji etkilerini değerlendirmek için yapılan laboratuvar çalışmasından elde edilen ilk veriler, hücre çoğalmasını belirgin bir şekilde azaldığını göstermiştir.

Meme kanserinin önlenmesi için anti-progestinlere (sentetik progestogen) de ilgi vardır. BRCA1 eksikliği olan farelerin progesteron antagonisti mifeperiston ile tedavisi tümör oluşumunu baskılamıştır. Mifeperiston önleyici tedaviler arasına girmek için çok toksik kabul edilmektedir bu yüzden daha az toksik diğer PR modülatörleri araştırılmaktadır.

Aspirin, diğer steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (COX 2 inhibitörleri) ve statinler; ucuz, yaygın olarak bulunan ve nispeten güvenli ilaçlardır bu da onların meme kanserinin önlenmesi için potansiyel olarak yeniden değerlendirilmesini cazip hale getirir.

Özet ve Yorum

Meme kanserini doğru/hassas bir şekilde önleme; doğru kadına doğru zamanda doğru risk azaltıcı uygulamayı sunmak anlamına gelecektir. Risk değerlendirme modelleri şu anda mevcuttur ve doğrulukları artmaya devam edecektir. Risk değerlendirme modellerinin sadece kadının meme kanseri olup olmayacağını değil, aynı zamanda hangi yaşta meme kanserinin gelişip gelişemeyeceğini tahmin edebileceği ve böylece risk azaltıcı girişimlerin en uygun zaman çerçevesinde uygulanabileceği umulmaktadır. 20.yy'de birçok ölümcül bulaşıcı hastalığın yok edilmesi veya kontrolü insan sağlığını değiştirmiştir, mevcut meme kanseri önleyici araçlarımızın gelecekte arttırılmasıyla 21.yy’de meme kanseri için aynı şeyi başarabileceğimizi hayal etmek imkânsız değildir.