Что такое тест Signatera? Оценка риска рецидива рака по циркулирующей опухолевой ДНК

Для быстрого знакомства с темой кратко расскажем о тесте жидкостной биопсии Signatera компании Natera — мирового лидера биотехнологий в этой области.

Что такое тест Signatera и как он проводится?

Signatera — персонализированный, опухолеспецифичный тест жидкостной биопсии, инновационный тест наблюдения за раком, который точно обнаруживает свободно циркулирующую опухолевую ДНК (ctDNA) в вашей крови.

В каких случаях можно использовать тест Signatera:

• для выявления любой остаточной (резидуальной) болезни после операции
• для оценки ответа на лечение во время терапии
• для отслеживания раннего рецидива рака после лечения

Являются ли оставшиеся в кровотоке опухолевые клетки причиной рецидива рака после операции?

Обнаруживаемая в кровотоке опухолевая ДНКможетслужить при колоректальном раке (раке толстой кишки) для выявления минимальной остаточной болезни как биомаркер . Недавно были представлены важные научные исследования, подтверждающие такую возможность.

Метастатическое (отдалённое распространение по организму) поражение отсутствует: возможен ли рецидив рака толстой кишки после операции?

У пациентов с раком толстой кишки стадии 2 и стадии 3 риск составляет %20-30 для рецидива (возвращения болезни). Однако в зависимости от генетических и биологических характеристик опухоли этот риск может быть на %10 ниже или на %50 выше.

У пациентов с раком толстой кишки стадии 1 риск рецидива составляет менее %10.

Насколько адъювантная терапия после операции при неметастатическом раке толстой кишки снижает риск рецидива?

Адъювантная терапия — лечение, проводимое после основного лечения (например, операции) для снижения риска рецидива рака. При колоректальном раке применение в качестве адъювантной терапии химиотерапии (5FU и оксалиплатина) может снизить риск рецидива наполовину .

Каким пациентам адъювантная терапия приносит больше пользы?

Пациентам с колоректальным раком стадии 3 мы обычно рекомендуем адъювантную терапию (послеоперационную химиотерапию). При стадии 1 её не применяем. При стадии 2 вопрос адъювантной терапии несколько сложнее. Мы не знаем точно, кому она принесёт пользу. Можно учитывать неблагоприятные гистологические признаки, наличие опухоли T4 (большой) и поражение лимфоузлов, но это достаточно слабые биологические и клинические маркеры.

Каков эффект адъювантной терапии при минимальной остаточной болезни?

Хотя польза адъювантной терапии для пациентов, у которых послеоперационная минимальная остаточная болезнь выявлена по опухолевой ДНК в крови, всё ещё определяется в более крупных исследованиях, имеющиеся данные длительного наблюдения показывают, что адъювантная терапия приносила пользу одному из каждых 3 таких пациентов.

Как проще всего диагностировать минимальную остаточную болезнь?

Лучший метод диагностики — измерение циркулирующей опухолевой ДНК посредством жидкостной биопсии . Такое измерение является диагностическим методом, ещё более чувствительным, чем методы визуализации . Эти тесты направлены на обнаружение в крови пациента мутаций . Их чувствительности достаточно, чтобы обнаружить мутации, присутствующие лишь в одной из 100.000 частиц ДНК — в 1 из них.

Чем различаются tumor-informed и tumor-agnostic тесты ДНК?

Для выявления рака в организме у нас есть 2 основных подхода: tumor-informed тест ДНК и tumor-agnostic тест ДНК.

• При подходе tumor-informed мы секвенируем ДНК удалённой при операции опухоли, а затем ищем определённые мутации, соответствующие её профилю. То есть при этом подходе мы хорошо знаем, что ищем, и когда находим, точность очень высока.
• При подходе tumor-agnostic (независимом от опухоли) мы секвенируем гены, часто мутирующие при колоректальном раке. Он не содержит индивидуальной информации о пациенте. Преимущество этого теста — меньшая сложность и быстрота выполнения. Однако и при нём могут возникать ложноположительные результаты по причинам, не связанным с минимальной остаточной болезнью.

Когда после операции следует брать кровь для выявления минимальной остаточной болезни?

Поскольку необходим период восстановления, перед взятием крови следует подождать 2-3 недели. После операции организм выделяет в кровь много нормальной ДНК для заживления повреждённых тканей. Это затрудняет обнаружение аномальной ДНК в крови. Поэтому мы берём образцы через 2-3 недели после операции, обычно ещё до начала адъювантной терапии.

Тест на минимальную остаточную болезнь отрицательный, адъювантная терапия не проводилась. Следует ли начать её, если следующий тест пациента окажется положительным?

Точного ответа мы не знаем, но разрабатываются исследования для его поиска. Мы надеемся, что, даже не назначив адъювантную терапию вначале, сможем позднее прибегнуть к ней для излечения болезни.

Можно ли использовать переход циркулирующей опухолевой ДНК из положительного состояния в отрицательное для решения о прекращении адъювантной терапии?

Мы надеемся, что однажды это станет возможным. По нынешним данным, для того чтобы говорить о выздоровлении, циркулирующая опухолевая ДНК должна исчезнуть. Однако само по себе это не означает, что болезнь не вернётся. Подтверждение отсутствия опухолевой ДНК в кровотоке — хороший способ оценить действие лечения, но для использования этого как «конечной точки» (endpoint) необходимы дополнительные исследования. Пока мы не знаем, как это влияет на выживаемость после болезни. Сейчас этот показатель используется в небольших исследованиях, чтобы оценивать перспективность новых методов лечения.

Какие исследования рассматривают исчезновение опухолевой ДНК из кровотока как потенциальную конечную точку?

• Проводится клиническое исследование фазы с участием 15 пациентов с колоректальным раком, имеющих опухолевую ДНК в крови, но без видимой болезни при лучевой визуализации, — фаза 1b/2 (код NCT03436563). В нём все пациенты получают ингибитор TGF-Beta и иммунотерапию класса anti-PD-L1 . Одновременно ответ на лечение оценивают на основании исчезновения опухолевой ДНК из крови.
• В другом продолжающемся исследовании фазы 2 для пациентов с опухолевой ДНК в крови и колоректальным раком стадии 2 и стадии 3 планируется разработать вакцину RO7198457 на основе mRNA (матричной RNA) (код исследования NCT04486378).
• NRG Oncology в исследовании COBRA фазы 2/3 изучает связь опухолевой ДНК в крови с тем, какую пользу принесёт лечение пациентам с колоректальным раком стадии 2A (NCT04068103).

Какие ещё маркеры позволяют выявлять минимальную остаточную болезнь?

• Как уже говорилось, большинство этих исследований посвящено мутациям ДНК, но исследователи изучают также метилирование ДНК , поскольку метилирование может быть специфичным для определённых видов рака и повышать чувствительность теста.
• Ещё один подход — оценка размеров фрагментов ДНК. Размеры фрагментов ДНК раковых клеток могут отличаться от фрагментов нормальных здоровых клеток.

На какие вопросы о циркулирующей опухолевой ДНК необходимо ответить?

Нам необходимо подтвердить результаты этих тестов и выяснить, как часто их следует выполнять. Но прежде всего нужно ответить на вопросы:

• Что делать, если опухолевая ДНК обнаруживается в крови пациентов, уже получивших адъювантную терапию?
• Какие новые методы лечения можно применить, чтобы их вылечить?

Ответы на эти вопросы для нас очень важны.

Каков подход к тестированию циркулирующей опухолевой ДНК и частоте проведения теста?

Мировым лидером биотехнологий в этой области является компания Natera, разработавшая тест Signatera — tumor-informed тест, который при выполнении каждые 3 месяца выявляет циркулирующую опухолевую ДНК и может обнаруживать минимальную остаточную болезнь. Сейчас это единственный коммерчески доступный тест на рынке, но мы знаем, что появятся и другие. Многие организации уже разработали собственные тесты, и многие сделают это в дальнейшем.

Рекомендации по тестам, выявляющим циркулирующую опухолевую ДНК

Многопрофильные рабочие группы по раку толстой кишки и прямой кишки/анального канала Национального института рака США (The multidisciplinary Colon and Rectal-Anal Task Forces of the United States National Cancer Institute) в июле 2020 года в Nature Reviews Clinical Oncologyопубликовали исследование теста Signatera при колоректальном раке. Целью было обобщить знания о пользе теста, подчеркнуть эффективность развиваемых для него технологий и дать ориентиры для улучшения клинического применения. Ещё один важный момент: проводимый тест должен соответствовать ситуации применения. Это означает, что для решения о прекращении или усилении лечения по результату теста может потребоваться выбор разных тестов.

Какую ещё пользу могут принести тесты, выявляющие циркулирующую опухолевую ДНК?

Эти тесты станут важным ориентиром при разработке новых лекарств. Я думаю, что отслеживание циркулирующей опухолевой ДНК изменит правила адъювантной терапии. Выявление ответа на лечение или потребности в нём с помощью жидкостной биопсии также покажет, можно ли оценивать определённый противоопухолевый препарат-кандидат в исследовании с 1000 пациентами или вместо этого в исследовании с 20 пациентами.

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Измените настройки для просмотра внешнего контента