سرطان پستان لوبولار: تفاوت‌ها با سرطان مجرایی، تشخیص و نوآوری‌ها در درمان - ۲۰۲۶
در این مقاله
یک برچسب، دو بیماری متفاوت: چه چیزی سرطان پستان لوبولار را از نوع داکتال جدا می‌کند؟
سرطان پستان لوبولار مهاجم 10 تا 15 درصد سرطان‌های پستان را تشکیل می‌دهد و دومین نوع شایع آن است. از آنجا که در گزارش پاتولوژی معمولاً «گیرنده‌ی هورمونی مثبت، HER2 منفی» نوشته می‌شود، درمان آن همانند سرطان داکتال انجام می‌شود. اما مطالعات ژنتیکی و بالینی ده سال اخیر نشان داده‌اند که سرطان لوبولار به شکل متفاوتی رشد می‌کند، به جاهای دیگری گسترش می‌یابد، عود آن ممکن است سال‌ها بعد نیز رخ دهد و پاسخ آن به درمان‌های هورمونی می‌تواند متفاوت باشد. با تکیه بر یادداشت تحلیلی انجمن اروپایی انکولوژی پزشکی (ESMO)، دانسته‌های امروز درباره‌ی سرطان لوبولار را، از تشخیص تا درمان، تا اکتبر 2026 گردآوری کرده‌ایم. پیش‌تر به آزمون‌های ژنومیک نمره‌ی عود در سرطان لوبولار و مراحل و درمان سرطان پستان پرداخته بودیم.
- زیست‌شناسی متفاوت: ویژگی اصلی سرطان لوبولار، از دست رفتن پروتئین E-کادهرین (ژن CDH1) است که سلول‌ها را به هم متصل می‌کند. سلول‌ها به صورت تک‌ردیفی و پراکنده رشد می‌کنند و ممکن است توده‌ی مشخصی تشکیل ندهند؛ بنابراین ممکن است در ماموگرافی و FDG-PET دیده نشوند.
- زمان‌بندی متفاوت عود: در بیماران با درگیری غدد لنفاوی، عود در 5 سال نخست کمتر از سرطان داکتال و پس از 5 سال حدود 30 درصد بیشتر است (تحلیل NSABP). گسترش بیماری بیشتر صفاق، دستگاه گوارش و تخمدان‌ها را درگیر می‌کند.
- پاسخ به درمان هورمونی ممکن است متفاوت باشد: در BIG 1-98، لتروزول در مقایسه با تاموکسیفن بقای بدون بیماری 8 ساله را در سرطان لوبولار از 66% به 82% رساند؛ در سرطان داکتال تفاوت کوچک‌تر بود (75% در برابر 82%). مطالعات پنجره‌ای نیز نشان می‌دهند که تاموکسیفن ممکن است در سرطان لوبولار اثر ضعیف‌تری داشته باشد.
- در عمل: هیچ داروی تأییدشده‌ای ویژه‌ی سرطان لوبولار وجود ندارد و درمان عمدتاً همانند سایر سرطان‌های گیرنده‌ی هورمونی مثبت است. با این حال، ترجیح مهارکننده‌ی آروماتاز پس از یائسگی، پاسخ محدود به شیمی‌درمانی پیش از جراحی، پیگیری طولانی‌مدت و توجه به محل‌های غیرمعمول گسترش اهمیت بیشتری پیدا می‌کنند.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
بیشتر سرطان‌های پستان از مجاری شیر منشأ می‌گیرند و «کارسینوم داکتال مهاجم» یا به نام امروزی «کارسینوم مهاجم بدون نوع خاص» (NST) نامیده می‌شوند. سرطان لوبولار از سلول‌های لوبول‌های تولیدکننده‌ی شیر منشأ می‌گیرد و در میان انواع کارسینوم جایگاه جداگانه‌ای دارد. با توجه به اینکه هر سال در جهان حدود 2.3 میلیون زن به سرطان پستان مبتلا می‌شوند، سرطان لوبولار به‌تنهایی از بسیاری از انواع سرطان شایع‌تر است.
بیشتر سرطان‌های لوبولار به‌شدت گیرنده‌ی هورمونی مثبت، HER2 منفی و با درجه‌ی پایین تا متوسط هستند. با وجود این ظاهرِ «زیست‌شناسی مطلوب»، بیماری در زمان تشخیص اغلب بزرگ‌تر و در مرحله‌ی پیشرفته‌تری است. یکسان دانستن سرطان لوبولار و داکتال تنها بر پایه‌ی گیرنده‌های هورمونی در گزارش پاتولوژی می‌تواند بر تأخیر در تشخیص، گسترش‌های نادیده‌مانده و انتخاب درمان هورمونی اثر بگذارد. به همین دلیل گروه‌های پژوهشی بین‌المللی (مانند کنسرسیوم اروپایی سرطان پستان لوبولار، ELBCC) در سال‌های اخیر مطالعاتی ویژه‌ی سرطان لوبولار انجام می‌دهند.
خیر، اما در سال‌های اخیر سرعت چشمگیری گرفته است:
- سال 1941: فوت و استوارت شکل درجا (in situ) کارسینوم لوبولار پستان را به عنوان یک موجودیت جداگانه توصیف کردند.
- سال 2015: اطلس ژنوم سرطان (TCGA) نقشه‌ی ژنتیکی سرطان لوبولار را منتشر کرد؛ در همان سال تحلیل BIG 1-98 نشان داد که برتری لتروزول بر تاموکسیفن در سرطان لوبولار آشکارتر است.
- سال‌های 2024 تا 2025: مطالعات TEXT/SOFT، PELOPS و TBCRC 037 از پاسخ متفاوت سرطان لوبولار به درمان هورمونی پشتیبانی کردند؛ اما نخستین کارآزمایی‌های درمان هدفمند ویژه‌ی سرطان لوبولار (مهارکننده‌های ROS1) نتیجه‌ی منفی داشتند.
- سال 2026: مطالعات کاپیواسرتیب (LOBSTER) و نراتینیب که فقط بیماران مبتلا به سرطان لوبولار را وارد می‌کنند، در جریان است.
- هنوز وجود ندارد: دارویی که ویژه‌ی سرطان لوبولار تأیید شده باشد، یا کارآزمایی تصادفی فاز 3 که درمان را بر اساس لوبولار بودن تغییر دهد.
سرطان پستان لوبولار چیست؟
سرطان پستان لوبولار مهاجم نوعی سرطان است که از لوبول‌های تولیدکننده‌ی شیر در پستان منشأ می‌گیرد و 10 تا 15 درصد سرطان‌های پستان را تشکیل می‌دهد. به دلیل از دست رفتن پروتئین E-کادهرین که سلول‌ها را به هم می‌چسباند، به صورت تک‌ردیفی و پراکنده رشد می‌کند؛ از این رو ممکن است توده تشکیل ندهد و در تصویربرداری به‌سختی دیده شود. بیشتر موارد گیرنده‌ی هورمونی مثبت و HER2 منفی هستند و تمایل به عود دیررس دارند.
تفاوت‌ها با سرطان داکتال
| ویژگی | سرطان لوبولار | سرطان داکتال (بدون نوع خاص) |
|---|---|---|
| فراوانی | 10 تا 15 درصد | حدود 70 تا 80 درصد |
| ویژگی مولکولی اصلی | از دست رفتن E-کادهرین (CDH1) | E-کادهرین معمولاً حفظ شده است |
| الگوی رشد | تک‌ردیفی و پراکنده؛ ممکن است توده‌ی مشخصی نباشد | معمولاً توده‌ی مشخص |
| مثبت بودن گیرنده‌ی هورمونی | 90 تا 95 درصد | حدود 70 تا 80 درصد |
| مثبت بودن HER2 | حدود 5% | حدود 18% |
| تومور با درجه‌ی بالا (درجه‌ی 3) | 11% | 40% |
| مرحله‌ی 3 در زمان تشخیص | 17% | 8% |
| تومور در هر دو پستان | شایع‌تر | نادرتر |
| محل‌های گسترش | استخوان، صفاق، دستگاه گوارش، تخمدان، پرده‌های مغز | استخوان، ریه، کبد، مغز |
| زمان عود | پس از 5 سال نیز قابل توجه | بیشتر در 5 سال نخست |
| پاسخ کامل به شیمی‌درمانی پیش از جراحی | حدود 6% | حدود 17% |
منابع نسبت‌ها: کنسرسیوم سرطان پستان دریاچه‌های بزرگ آمریکا (38 هزار بیمار)، تحلیل NSABP و داده‌های تجمیعی مطالعات نئوادجوانت آلمان؛ جزئیات در متن آمده است.
زیرگروه‌های سرطان لوبولار
- سرطان لوبولار کلاسیک: شایع‌ترین نوع؛ با درجه‌ی پایین تا متوسط، گیرنده‌ی هورمونی مثبت و HER2 منفی.
- سرطان لوبولار پلئومورفیک: سلول‌ها بزرگ‌تر و نامنظم‌ترند؛ درجه‌ی بالاتر و سیر تهاجمی‌تری دارد و مثبت بودن HER2 و از دست رفتن گیرنده‌ی هورمونی در آن شایع‌تر است.
- سایر انواع: انواع توپر (solid)، آلوئولار و مختلط (لوبولار-داکتال). در تومورهای مختلط، تصمیم درمانی با در نظر گرفتن هر دو جزء گرفته می‌شود.
«نئوپلازی لوبولار» یا «کارسینوم لوبولار درجا» (LCIS) در پستان سرطان مهاجم نیست؛ بلکه نشانگر خطری است که افزایش احتمال بروز سرطان در آینده در هر دو پستان را نشان می‌دهد، و برخی انواع آن (مانند LCIS پلئومورفیک) با جراحی به طور کامل برداشته می‌شوند.
چرا سرطان لوبولار رفتار متفاوتی دارد؟
ویژگی متمایزکننده‌ی سرطان لوبولار، از دست رفتن پروتئین E-کادهرین در نتیجه‌ی اختلال در ژن CDH1 است. E-کادهرین مانند «چسب سلولی» عمل می‌کند و سلول‌های پستان را به هم می‌چسباند. بدون این پروتئین، سلول‌های سرطانی جدا از هم، به صورت تک‌ردیفی (نمای «ردیف هندی») و با نفوذ در بافت اطراف رشد می‌کنند. در پاتولوژی، رنگ‌آمیزی E-کادهرین (ایمونوهیستوشیمی) رایج‌ترین روش برای افتراق سرطان لوبولار از داکتال است.
شکل 1 · از دست رفتن E-کادهرین تا تظاهرات بالینی
ارتباط ویژگی مولکولی سرطان لوبولار با تشخیص و الگوی گسترش
نقشه‌ی ژنتیکی: نقاط افتراق از سرطان داکتال
مطالعه‌ی اطلس ژنوم سرطان که 127 سرطان لوبولار را بررسی کرد (Cell، 2015) و تحلیل‌های بعدی، نیمرخ ژنتیکی سرطان لوبولار را آشکار کردند:
- CDH1: در حدود دو سوم سرطان‌های لوبولار جهش یا حذف وجود دارد.
- FOXA1 و GATA3: این دو پروتئین «پیشگام» که تعیین می‌کنند گیرنده‌ی استروژن کدام ژن‌ها را فعال کند، در سرطان لوبولار به شکل متفاوتی تغییر می‌کنند: جهش‌های FOXA1 شایع‌ترند (7 تا 9 درصد) و جهش‌های GATA3 نادرتر از سرطان داکتال. این یافته نخستین سرنخ برای متفاوت بودن عملکرد پیام‌رسانی گیرنده‌ی استروژن در سرطان لوبولار بود.
- مسیر PI3K-AKT: در 35 تا 60 درصد بیماران در این مسیر رشد تغییر وجود دارد (PIK3CA، PTEN). این امر داروهایی مانند مهارکننده‌های PI3K و کاپیواسرتیب را در سرطان لوبولار جذاب می‌کند.
- جهش‌های HER2: برخلاف تکثیر (آمپلیفیکاسیون) HER2، جهش‌های فعال‌کننده در ژن HER2 در مراحل اولیه با فراوانی 4 تا 5 درصد و در بیماری متاستاتیک با فراوانی 6 تا 27 درصد دیده می‌شوند.
- جهش‌های ESR1: حدود 10 درصد در زمان تشخیص متاستاز و تا 60 درصد پس از پیشرفت بیماری حین درمان هورمونی.
- محیط ایمنی: سرطان‌های لوبولار بیشتر از نظر ایمنی «سرد» هستند (میانه‌ی لنفوسیت‌های داخل تومور 5%)؛ اما در حدود 18 درصد آن‌ها بار جهشی بالاست.
اطلس ژنوم سرطان، سرطان‌های لوبولار را به سه زیرگروه «شبه‌واکنشی»، «مرتبط با ایمنی» و «تکثیری» تقسیم کرد؛ سیر بیماری در گروه تکثیری نامطلوب‌تر بود. یک مطالعه‌ی ترانسکریپتومیکس فضایی که در فوریه‌ی 2026 در PNAS منتشر شد، نشان داد که سرطان‌های لوبولار را می‌توان بر اساس ساختار بافت پیرامون تومور (ریزمحیط تومور) نیز طبقه‌بندی کرد. این یافته نشان می‌دهد که ریزمحیط تومور ممکن است در آینده به یک هدف درمانی تبدیل شود.
چرا تشخیص سرطان لوبولار دشوار است؟
- ممکن است توده ایجاد نکند: چون تومور پراکنده رشد می‌کند، ممکن است به جای توده‌ای که با لمس احساس شود، به صورت ضخیم شدن، سفتی یا کوچک شدن پستان یا فرورفتگی نوک پستان بروز کند (نشانه‌های غیر از توده‌ی قابل لمس).
- ماموگرافی ممکن است آن را نشان ندهد: سرطان لوبولار ممکن است در ماموگرافی توده یا کلسیفیکاسیون مشخصی ایجاد نکند و اندازه‌ی تومور کمتر از واقع برآورد شود. به همین دلیل رهنمودها اشاره می‌کنند که در سرطان لوبولار می‌توان MRI پستان را برای ارزیابی وسعت تومور پیش از جراحی در نظر گرفت.
- دقت در نمونه‌برداری: در نمونه‌برداری با سوزن ضخیم (core)، رنگ‌آمیزی E-کادهرین و ارزیابی پاتولوژیست باتجربه‌ی پستان اهمیت دارد؛ در موارد دشوار نظر دوم پاتولوژی می‌تواند سودمند باشد.
- حاشیه‌ی جراحی: چون مرزهای تومور نامشخص است، در جراحی حفظ پستان مثبت بودن حاشیه‌ی جراحی و نیاز به جراحی مجدد بیشتر از سرطان داکتال است. با این حال، در بیماران مناسب جراحی حفظ پستان نتایجی مشابه ماستکتومی دارد.
مرحله‌بندی و شناسایی گسترش بیماری
FDG-PET/CT استاندارد، تومورهایی را نشان می‌دهد که قند را به میزان زیاد مصرف می‌کنند. سرطان لوبولار معمولاً آهسته رشد می‌کند و قند کمی مصرف می‌کند، بنابراین در FDG-PET کمتر دیده می‌شود؛ برخی متاستازها حتی اگر در CT دیده شوند، ممکن است در PET جذب نشان ندهند. در نظرسنجی‌ای با شرکت 241 بیمار مبتلا به سرطان لوبولار متاستاتیک، 36 درصد بیماران گزارش کردند که در زمان تشخیص دست‌کم یک روش تصویربرداری، دست‌کم یک محل متاستاز را نشان نداده بود.
18F-FES PET (PET با فلوئورواسترادیول) که از ماده‌ای متصل‌شونده به گیرنده‌ی استروژن استفاده می‌کند، در سال 2020 در آمریکا تأیید شد و در بیماری گیرنده‌ی استروژن مثبت، به‌ویژه سرطان لوبولار، می‌تواند اطلاعات مکملی برای FDG-PET فراهم کند. با این حال جایگاه آن در مرحله‌بندی روتین و دسترسی به آن محدود است.
سرطان لوبولار به کجا گسترش می‌یابد؟
سرطان لوبولار نیز بیش از همه به استخوان گسترش می‌یابد؛ اما محل‌های غیرمعمول را بیشتر از سرطان داکتال درگیر می‌کند. در مجموعه‌های کالبدشکافی:
- صفاق (پرده‌ی شکم): در سرطان لوبولار 60 تا 90 درصد و در سرطان داکتال حدود 15 درصد. ممکن است با تجمع مایع در شکم، نفخ، انسداد روده یا تنگی مجاری ادراری بروز کند.
- دستگاه گوارش: در سرطان لوبولار تا 40 درصد و در سرطان داکتال حدود 2 درصد. درگیری معده ممکن است سرطان معده (لینیت پلاستیک) را تقلید کند؛ چون حدود نیمی از نمونه‌برداری‌های سطحی آندوسکوپی ممکن است طبیعی گزارش شوند، نمونه‌برداری عمیق یا تکراری ممکن است لازم باشد.
- تخمدان‌ها: تا 13 درصد؛ توده در هر دو تخمدان ممکن است با سرطان تخمدان اشتباه شود.
- سایر موارد: پرده‌های مغز (متاستاز لپتومننژیال)، اطراف چشم و رحم.
- سوءهاضمه‌ی پایدار، سیری زودرس، بی‌اشتهایی، تهوع و استفراغ یا کاهش وزن بی‌دلیل
- تورم شکم، یبوست یا تغییر در عادات روده
- دوبینی، تورم اطراف چشم یا افتادگی پلک
- درد استخوانی تازه و پایدار، سردرد یا نشانه‌های عصبی
بیشتر این نشانه‌ها به سرطان ربطی ندارند؛ اما در فردی با سابقه‌ی سرطان لوبولار، حتی اگر سال‌ها گذشته باشد، باید به پزشک گزارش شوند.
آیا سرطان لوبولار دیر عود می‌کند؟
بله. تحلیل 12,482 بیمار با درگیری غدد لنفاوی که در چهار مطالعه‌ی بزرگ گروه NSABP شیمی‌درمانی دریافت کرده بودند (JNCI، 2025)، 1,174 بیمار مبتلا به سرطان لوبولار و 4,694 بیمار مبتلا به سرطان داکتال را پس از همسان‌سازی مقایسه کرد. میانه‌ی پیگیری 10 تا 15 سال بود.
خطر عود در سرطان لوبولار در مقایسه با سرطان داکتال
نسبت خطر (HR). سرطان داکتال = 1. مقادیر کمتر از 1 یعنی عود کمتر و بیشتر از 1 یعنی عود بیشتر در سرطان لوبولار. 5,868 بیمار همسان‌سازی‌شده با درگیری غدد لنفاوی.
در 5 سال نخست نسبت خطر 0.80 با فاصله‌ی اطمینان 95% از 0.69 تا 0.93 بود؛ پس از 5 سال نسبت خطر 1.30 با فاصله‌ی اطمینان 95% از 1.09 تا 1.56 بود. برهم‌کنش دوره‌ی زمانی و بافت‌شناسی معنادار است: p<0.001. منبع: تحلیل تجمیعی NSABP B-22، B-25، B-28 و B-30.
در سرطان لوبولار، خطر عود در 5 سال نخست 20 درصد کمتر و پس از 5 سال 30 درصد بیشتر بود. خطر مرگ‌ومیر نیز در 5 سال نخست کمتر بود (HR 0.76)؛ پس از 5 سال تفاوت معنادار نبود (HR 1.04). این تمایل به «عود دیررس» توضیح می‌دهد که چرا در سرطان لوبولار پیگیری طولانی و پایبندی به درمان هورمونی اهمیت دارد. از سوی دیگر، این تحلیل گذشته‌نگر است و بر مطالعات قدیمی تکیه دارد؛ درمان‌های امروزی با مهارکننده‌های CDK4/6 را بازتاب نمی‌دهد.
سرطان پستان لوبولار ارثی
بخش کوچکی از سرطان‌های لوبولار با یک تغییر مادرزادی (germline) در ژن CDH1 مرتبط است. در این افراد خطر سرطان پستان لوبولار و نیز نوع منتشر ارثی سرطان معده افزایش می‌یابد؛ خطر سرطان پستان تا 80 سالگی در زنان ناقل حدود 40 درصد برآورد می‌شود. اگر در خانواده سرطان معده‌ی منتشر، یا سرطان لوبولار در سن پایین یا در هر دو پستان وجود داشته باشد، مشاوره‌ی ژنتیک توصیه می‌شود. سرطان لوبولار در ناقلان BRCA2، PALB2 و CHEK2 نیز دیده می‌شود (سرطان‌های ارثی و درمان آن‌ها).
درمان سرطان لوبولار در مراحل اولیه
امروز رهنمود درمانی جداگانه‌ای ویژه‌ی سرطان لوبولار وجود ندارد؛ تصمیم‌های مربوط به جراحی، پرتودرمانی و دارودرمانی عمدتاً بر همان اصولی استوارند که برای سایر سرطان‌های پستان گیرنده‌ی هورمونی مثبت به کار می‌روند. با این حال، چند نکته در سرطان لوبولار برجسته‌تر است.
شیمی‌درمانی: برای همه؟
سرطان لوبولار به دلیل تقسیم آهسته‌ی سلول‌ها، به شیمی‌درمانی حساسیت کمتری دارد. در تحلیل تجمیعی 9,020 بیمار از مطالعات نئوادجوانت آلمان، میزان پاسخ کامل پاتولوژیک به شیمی‌درمانی پیش از جراحی در سرطان لوبولار به‌طور آشکاری پایین‌تر بود.
پاسخ کامل پاتولوژیک به شیمی‌درمانی پیش از جراحی
درصد. تحلیل تجمیعی مطالعات نئوادجوانت آلمان با 9,020 بیمار. میله‌های رنگی سرطان لوبولار و میله‌ی خاکستری سرطان غیرلوبولار.
تفاوت میان سرطان لوبولار و غیرلوبولار معنادار است: p<0.001. چون بیشتر سرطان‌های لوبولار هورمون مثبت و با درجه‌ی پایین تا متوسط هستند، میزان پاسخ کامل در مجموع پایین است.
به همین دلیل، اگر درمان پیش از جراحی برای کوچک کردن تومور لازم باشد، برخی مراکز در سرطان لوبولار گیرنده‌ی هورمونی مثبت و با درجه‌ی پایین، به جای شیمی‌درمانی، درمان هورمونی پیش از جراحی (درمان اندوکرین نئوادجوانت) را ترجیح می‌دهند. در تصمیم‌گیری برای شیمی‌درمانی پس از جراحی، اندازه‌ی تومور، درگیری غدد لنفاوی و آزمون‌های ژنومیک تعیین‌کننده‌اند. بیشتر آزمون‌های ژنومیک در سرطان لوبولار نمره‌ی خطر پایینی نشان می‌دهند؛ جایگاه این آزمون‌ها در سرطان لوبولار در نوشته‌ی جداگانه‌ای بررسی شده است (بیمارانی که ممکن است به شیمی‌درمانی نیاز نداشته باشند).
درمان هورمونی: مهارکننده‌ی آروماتاز یا تاموکسیفن؟
درمان هورمونی ستون اصلی درمان سرطان لوبولار است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که در سرطان لوبولار، FOXA1 همراه با گیرنده‌ی استروژن ساختار کروماتینی متفاوتی ایجاد می‌کند و این امر پاسخ به تاموکسیفن را کاهش می‌دهد (Cancer Research، 2022). داده‌های بالینی نیز در همین جهت است:
BIG 1-98: بقای بدون بیماری 8 ساله
درصد. سرطان پس از یائسگی، گیرنده‌ی هورمونی مثبت و HER2 منفی. میله‌ی رنگی لتروزول و میله‌ی خاکستری تاموکسیفن.
لتروزول در مقایسه با تاموکسیفن خطر عود یا مرگ‌ومیر را در سرطان لوبولار 52% کاهش داد، با نسبت خطر 0.48، و در سرطان داکتال 20%، با نسبت خطر 0.80. برهم‌کنش بافت‌شناسی و درمان معنادار است؛ اما این یک تحلیل زیرگروهی است.
در مطالعه‌ی BIG 1-98، در 2,923 بیمار یائسه با سرطان گیرنده‌ی هورمونی مثبت و HER2 منفی، برتری لتروزول بر تاموکسیفن در سرطان لوبولار بسیار آشکارتر بود: بقای کلی 8 ساله در سرطان لوبولار 89% در برابر 74% (HR 0.40) و در سرطان داکتال 88% در برابر 84% (HR 0.73) بود. با این حال، این یک تحلیل زیرگروهی است و تصادفی‌سازی بر اساس بافت‌شناسی انجام نشده بود.
| مطالعه | جمعیت | یافته | توضیح |
|---|---|---|---|
| BIG 1-98 (2015) | پس از یائسگی، پس از جراحی | برتری لتروزول بر تاموکسیفن در سرطان لوبولار بیشتر بود (برای بقای بدون بیماری HR 0.48 در برابر 0.80 در داکتال) | تحلیل زیرگروهی |
| TEXT و SOFT (2024) | پیش از یائسگی، همراه با سرکوب عملکرد تخمدان | در SOFT طی 12 سال، اگزمستان همراه با سرکوب تخمدان در مقایسه با تاموکسیفن خطر عود را در سرطان لوبولار 68 درصد و در سرطان داکتال 29 درصد کاهش داد (HR 0.32 در برابر 0.71) | 345 بیمار لوبولار؛ فاصله‌های اطمینان گسترده؛ برهم‌کنش معنادار نبود |
| متاآنالیز 3 مطالعه‌ی بزرگ (2021) | پس از یائسگی | برتری مهارکننده‌ی آروماتاز بر تاموکسیفن در سرطان لوبولار و داکتال تفاوتی نداشت | داده‌ی متناقض |
| PELOPS (2024) | پیش از جراحی، فاز 2 | در سرطان لوبولار تاموکسیفن تقسیم سلولی را مهار نکرد ولی لتروزول مهار کرد؛ در سرطان داکتال هر دو مهار کردند | پاسخ زیستی، نه بقا |
| TBCRC 037 (2024) | پیش از جراحی، سرطان لوبولار پس از یائسگی، 201 بیمار | در درمان حدوداً 4 هفته‌ای، کاهش Ki67 با فولوسترانت بیشتر از تاموکسیفن بود (p=0.04)؛ بین آناستروزول و تاموکسیفن تفاوت معناداری نبود | پاسخ زیستی، نه بقا |
در عمل، در سرطان لوبولار پس از یائسگی، مهارکننده‌ی آروماتاز (لتروزول، آناستروزول، اگزمستان) انتخاب نخست است. پیش از یائسگی، در بیماران با خطر عود بالا، مهارکننده‌ی آروماتاز همراه با سرکوب عملکرد تخمدان در اولویت قرار می‌گیرد. تاموکسیفن همچنان گزینه‌ای مؤثر برای بیمارانی است که مهارکننده‌ی آروماتاز را تحمل نمی‌کنند یا نمی‌توانند مصرف کنند؛ گفتن اینکه «تاموکسیفن در سرطان لوبولار اثری ندارد» درست نیست. عوارض جنسی، دردهای مفصلی و پوکی استخوان ناشی از مهارکننده‌های آروماتاز نباید به قطع درمان بینجامد؛ برای آن‌ها راه‌حل‌هایی وجود دارد.
مهارکننده‌های CDK4/6 و طول مدت درمان
آبماسیکلیب و ریبوسیکلیب که در بیماران با درگیری غدد لنفاوی یا خطر بالا به درمان هورمونی پس از جراحی افزوده می‌شوند، در بیماران مبتلا به سرطان لوبولار نیز طبق همان قواعد سایر سرطان‌های گیرنده‌ی هورمونی مثبت به کار می‌روند؛ توصیه‌ی جداگانه‌ای ویژه‌ی سرطان لوبولار وجود ندارد. به دلیل تمایل به عود دیررس، ادامه‌ی درمان هورمونی بیش از 5 سال در سرطان لوبولار اغلب مطرح می‌شود؛ اما این تصمیم نه بر پایه‌ی شواهد ویژه‌ی سرطان لوبولار، بلکه بر اساس خطر کلی عود و عوارض جانبی گرفته می‌شود.
درمان سرطان لوبولار متاستاتیک
- خط اول: درمان هورمونی همراه با مهارکننده‌ی CDK4/6 در سرطان لوبولار نیز درمان استاندارد است.
- خطوط بعدی: چون تغییرات مسیر PI3K-AKT در سرطان لوبولار شایع است، آزمون ژنتیکی روی تومور یا خون (توالی‌یابی نسل جدید) اهمیت دارد. در بیماران دارای جهش ESR1، درمان‌های هورمونی جدید مانند الاسسترانت، و در بیماران دارای تغییر مسیر PI3K، کاپیواسرتیب یا مهارکننده‌های PI3K گزینه‌اند.
- بیماری HER2 پایین: بیشتر سرطان‌های لوبولار متاستاتیک HER2 پایین هستند؛ تراستوزوماب دروکستکان در این بیماران یک گزینه است.
- جهش HER2: داروهای مؤثر بر جهش‌های HER2 مانند نراتینیب برای این کاربرد در سرطان پستان تأیید نشده‌اند و در چارچوب کارآزمایی‌های بالینی ارزیابی می‌شوند.
- شیمی‌درمانی: هنگام ایجاد مقاومت به درمان هورمونی به کار می‌رود؛ میزان پاسخ ممکن است کمتر از سرطان داکتال باشد.
- ایمونوتراپی: سرطان لوبولار بیشتر از نظر ایمنی «سرد» است. در مطالعه‌ی GELATO که ترکیب آتزولیزوماب و کربوپلاتین را در سرطان لوبولار متاستاتیک آزمود، میزان پاسخ در 21 بیمار قابل ارزیابی 19% بود؛ استفاده‌ی روتین توصیه نمی‌شود.
درمان‌های هدفمند ویژه‌ی سرطان لوبولار: کجا هستیم؟
مطالعات آزمایشگاهی سال 2018 نشان دادند که سلول‌های فاقد E-کادهرین با مهار آنزیم ROS1 نمی‌توانند زنده بمانند (کشندگی مصنوعی یا synthetic lethality). این یافته نخستین امید برای درمان هدفمند ویژه‌ی سرطان لوبولار بود؛ اما کارآزمایی‌های بالینی نتیجه‌ی منفی داشتند:
- ROLo: در سرطان لوبولار متاستاتیک با سابقه‌ی درمان قبلی، کریزوتینیب به فولوسترانت افزوده شد؛ میزان پاسخ 4% و میانه‌ی بقای بدون پیشرفت 1.8 ماه بود.
- ROSALINE: انترکتینیب به لتروزول پیش از جراحی افزوده شد؛ در هیچ‌یک از 41 بیمار قابل ارزیابی، بیماری باقی‌مانده‌ی حداقلی (RCB 0/I) در جراحی به دست نیامد. میزان پاسخ در MRI برابر 49% بود و در 61% بیماران کاهش دوز لازم شد.
- REPLOT: مطالعه‌ی رپوترکتینیب زودتر از موعد متوقف شد.
مطالعات در جریان:
- LOBSTER (GBG، فاز 2): در 120 بیمار یائسه با سرطان لوبولار پرخطر، 10 هفته درمان پیش از جراحی با فولوسترانت در برابر کاپیواسرتیب همراه با فولوسترانت مقایسه می‌شود. هدف اولیه، توقف کامل تقسیم در سلول‌های تومور است (Ki67 کمتر از 2.7%). بیماران بدون توجه به جهش مسیر PI3K وارد می‌شوند.
- مطالعه‌ی نراتینیب (NCT05919108): در سرطان لوبولار مراحل I تا III دارای جهش HER2، نراتینیب همراه با درمان هورمونی به مدت 24 هفته پیش از جراحی آزموده می‌شود.
- ریزمحیط تومور: داده‌های ترانسکریپتومیکس فضایی اهداف تازه‌ای برای مطالعات آینده پیشنهاد می‌کنند.
این یافته‌ها در عمل چه معنایی دارند؟
- نوع بافت‌شناسی در گزارش پاتولوژی مهم است: عبارت‌های «لوبولار»، «لوبولار پلئومورفیک» یا «مختلط» می‌توانند بر تشخیص، تصویربرداری و برنامه‌ی درمان اثر بگذارند.
- تصویربرداری باید فردمحور باشد: MRI پستان پیش از جراحی و محدودیت‌های FDG-PET در مرحله‌بندی باید در نظر گرفته شوند.
- انتظار از شیمی‌درمانی باید واقع‌بینانه باشد: پاسخ کامل به شیمی‌درمانی پیش از جراحی کم است؛ تصمیم به شیمی‌درمانی باید بر اساس خطر و نتیجه‌ی آزمون ژنومیک گرفته شود.
- انتخاب درمان هورمونی: پس از یائسگی مهارکننده‌ی آروماتاز ترجیح داده می‌شود؛ پایبندی به درمان حیاتی است.
- پیگیری طولانی: چون عود پس از 5 سال نیز ممکن است، پیگیری باید طولانی باشد؛ نشانه‌های گوارشی و شکمی باید جدی گرفته شوند.
- بافت برای تشخیص متاستاز: هنگام شک به درگیری معده، روده، تخمدان یا صفاق، نمونه‌برداری و رنگ‌آمیزی‌هایی که منشأ پستانی را نشان می‌دهند از تشخیص نادرست جلوگیری می‌کنند.
رنگ‌آمیزی E-کادهرین در آزمایشگاه‌های پاتولوژی ترکیه به‌طور گسترده انجام می‌شود و MRI پستان در بسیاری از مراکز در دسترس است. 18F-FES PET تنها در تعداد محدودی از مراکز موجود است؛ برای دسترسی با مرکز درمانی خود مشورت کنید. لتروزول، آناستروزول، اگزمستان، تاموکسیفن، داروهای سرکوب تخمدان و فولوسترانت مجوز دارند. هزینه‌ی مهارکننده‌های CDK4/6 طبق شرایط SGK پرداخت می‌شود. قاعده‌ی بازپرداخت ویژه‌ای برای سرطان لوبولار وجود ندارد؛ شرایط پرداخت برای آزمون‌های ژنتیکی، داروهای مسیر PI3K و درمان‌های HER2 پایین بسته به دارو و اندیکاسیون متفاوت است. کارآزمایی‌های بالینی ویژه‌ی سرطان لوبولار در ترکیه محدود است.
توصیه‌های عملی برای بیماران و خانواده‌ها
- بررسی کنید که در گزارش پاتولوژی شما نوع تومور (لوبولار، داکتال، مختلط) و نتیجه‌ی E-کادهرین ذکر شده باشد.
- درباره‌ی لزوم MRI پستان پیش از جراحی با جراح خود گفت‌وگو کنید؛ مرزهای تومور و وضعیت پستان دیگر ممکن است برنامه‌ی جراحی را تغییر دهد.
- درمان هورمونی را به دلیل عوارض جانبی خودسرانه قطع نکنید؛ بیشتر عوارض (مانند خشکی واژن) با تغییر دارو یا درمان‌های حمایتی قابل کنترل‌اند.
- حتی پس از پایان درمان، معاینات پیگیری را از دست ندهید؛ شکایت‌های تازه‌ی گوارشی، شکمی یا چشمی را، حتی اگر سال‌ها گذشته باشد، به پزشک خود بگویید.
- اگر در خانواده‌ی شما سرطان معده یا سرطان پستان در سن پایین وجود دارد، مشاوره‌ی ژنتیک درخواست کنید.
- ورزش منظم هم بر عوارض جانبی و هم بر سلامت استخوان اثر مثبت دارد.
پرسش‌های متداول
- آیا سرطان پستان لوبولار از سرطان داکتال بدتر است؟
- به‌تنهایی نمی‌توان آن را بدتر دانست. سرطان لوبولار بیشتر توموری گیرنده‌ی هورمونی مثبت و کندرشد است و عود در 5 سال نخست کمتر دیده می‌شود. اما ممکن است در زمان تشخیص در مرحله‌ی پیشرفته‌تری باشد و خطر عود پس از 5 سال بیشتر از سرطان داکتال است.
- آیا سرطان لوبولار در ماموگرافی دیده می‌شود؟
- ممکن است دیده شود، اما چون بدون تشکیل توده و به‌صورت پراکنده رشد می‌کند، ممکن است دیده نشود یا کوچک‌تر از اندازه‌ی واقعی به نظر برسد. به همین دلیل MRI پستان پیش از جراحی اغلب توصیه می‌شود.
- در سرطان لوبولار، تاموکسیفن بهتر است یا مهارکننده‌ی آروماتاز؟
- در زنان یائسه مهارکننده‌ی آروماتاز ترجیح داده می‌شود؛ در BIG 1-98 برتری لتروزول بر تاموکسیفن در سرطان لوبولار آشکارتر بود. در بیماران پرخطر پیش از یائسگی، مهارکننده‌ی آروماتاز همراه با سرکوب عملکرد تخمدان در اولویت است. تاموکسیفن برای بیمارانی که نمی‌توانند مهارکننده‌ی آروماتاز مصرف کنند، همچنان گزینه‌ای مؤثر است.
- آیا سرطان لوبولار ارثی است؟
- بیشتر موارد ارثی نیستند. بخش کوچکی با تغییر مادرزادی در ژن CDH1 مرتبط است و در این افراد خطر سرطان معده نیز افزایش می‌یابد. اگر در خانواده سرطان معده‌ی منتشر یا سرطان لوبولار در سن پایین وجود داشته باشد، مشاوره‌ی ژنتیک توصیه می‌شود.
واژه‌نامه
- کارسینوم لوبولار مهاجم
- نوعی سرطان پستان که از لوبول‌های تولیدکننده‌ی شیر منشأ می‌گیرد و به بافت اطراف گسترش می‌یابد.
- E-کادهرین (CDH1)
- پروتئینی که سلول‌های پستان را به هم متصل می‌کند و ژنی که آن را رمزگذاری می‌کند؛ در سرطان لوبولار از دست می‌رود.
- مهارکننده‌ی آروماتاز
- داروهایی که پس از یائسگی تولید استروژن در بدن را مهار می‌کنند (لتروزول، آناستروزول، اگزمستان).
- سرکوب عملکرد تخمدان
- متوقف کردن تولید هورمون تخمدان‌ها در زنان پیش از یائسگی با تزریق دارو یا جراحی.
- پاسخ کامل پاتولوژیک
- باقی نماندن سلول سرطانی زنده در بافتی که پس از درمان پیش از جراحی برداشته می‌شود.
- Ki67
- نشانگری که نشان می‌دهد چه بخشی از سلول‌های تومور در حال تقسیم‌اند.
- FES PET
- نوعی تصویربرداری PET ویژه که تومورهای دارای گیرنده‌ی استروژن را نشان می‌دهد.
- کشندگی مصنوعی
- وضعیتی که در آن از دست رفتن یکی از دو ژن سلول را زنده نگه می‌دارد، اما از دست رفتن هم‌زمان هر دو به مرگ سلول می‌انجامد.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
سرطان پستان لوبولار سال‌ها زیر عنوان «سرطان پستان گیرنده‌ی هورمونی مثبت» و همراه با سرطان داکتال بررسی می‌شد. داده‌های امروز نشان می‌دهند که باید آن را بیماری جداگانه‌ای در نظر گرفت؛ اما شواهد قوی که درمان را تغییر دهد هنوز محدود است.
⚡ چرا مهم است
هر سال شمار زیادی از زنان به سرطان لوبولار مبتلا می‌شوند. وسعتی که در تشخیص نادیده می‌ماند، متاستازهایی که در FDG-PET دیده نمی‌شوند و عودهایی که سال‌ها بعد در معده یا صفاق آشکار می‌شوند، شناخت ویژگی‌های خاص این بیماری را ضروری می‌کنند.
✅ نقاط قوت
داده‌های ژنتیکی و آزمایشگاهی، تحلیل‌های زیرگروهی مطالعات بزرگ و مطالعات پنجره‌ای همه در یک جهت‌اند: در سرطان لوبولار پیام‌رسانی گیرنده‌ی استروژن متفاوت عمل می‌کند و مهارکننده‌های آروماتاز ممکن است مزیت بیشتری داشته باشند. تمایل به عود دیررس با داده‌های بزرگ و با پیگیری طولانی تأیید شده است.
⚠️ محدودیت‌ها
بیشتر داده‌های مربوط به درمان هورمونی از تحلیل‌های زیرگروهی است؛ مطالعات بر اساس بافت‌شناسی تصادفی‌سازی نشده بودند و یک متاآنالیز تفاوتی نیافت. مطالعات پنجره‌ای پاسخ زیستی را می‌سنجند، نه بقا را. نخستین درمان‌های هدفمند ویژه‌ی سرطان لوبولار (مهارکننده‌های ROS1) ناموفق بودند.
🩺 در عمل
به نوع بافت‌شناسی در گزارش پاتولوژی توجه کنید؛ MRI پیش از جراحی را در نظر بگیرید. پس از یائسگی مهارکننده‌ی آروماتاز را ترجیح دهید و پیش از یائسگی، در خطر بالا، مهارکننده‌ی آروماتاز همراه با سرکوب عملکرد تخمدان را بسنجید. از شیمی‌درمانی پیش از جراحی انتظار پاسخ کامل بالا نداشته باشید. پیگیری را طولانی نگه دارید و نشانه‌های شکمی، گوارشی یا چشمی را جدی بگیرید.
❓ پرسش‌های باز
آیا در سرطان لوبولار، فولوسترانت یا SERDهای خوراکی نسل جدید در درمان اولیه مؤثرترند؟ آیا داروهای مسیر PI3K-AKT مانند کاپیواسرتیب در مراحل اولیه جایگاهی خواهند یافت؟ جایگاه درمان‌های هدفمند در سرطان لوبولار دارای جهش HER2 و HER2 پایین چیست؟ آیا ریزمحیط تومور می‌تواند به یک هدف درمانی تبدیل شود؟
جمع‌بندی: دیگر کافی نیست سرطان پستان لوبولار را «یک سرطان گیرنده‌ی هورمونی مثبت دیگر» بدانیم. تفاوت‌ها در تشخیص، مرحله‌بندی و پیگیری را می‌توان از همین امروز به کار بست؛ اما برای دارودرمانی ویژه‌ی سرطان لوبولار باید منتظر نتایج مطالعات در جریان ماند.
- این نوشته در اکتبر 2026 تهیه شده است.
- این نوشته بر پایه‌ی یادداشت تحلیلی ESMO تهیه و با انتشارات و خلاصه‌مقالات کنگره‌ای فهرست‌شده در منابع گسترش یافته است. نتایج PELOPS، TBCRC 037 و ROLo بر خلاصه‌مقالات کنگره تکیه دارند و ممکن است هنوز مقاله‌ی کامل داوری‌شده‌ای از آن‌ها منتشر نشده باشد.
- نسبت‌های جدول مقایسه از منابع داده‌ای مختلف گردآوری شده و مقادیر تقریبی هستند.
- اطلاعات مربوط به روش‌های تشخیصی و دسترسی به داروها در ترکیه وضعیت کلی را نشان می‌دهد و باید برای هر مرکز و هر دارو تأیید شود.
- مقایسه‌های نمودارها میان گروه‌های بیماران در یک مطالعه یا یک مجموعه‌ی داده‌ی تجمیعی واحد است. شکل از متن استخراج شده و داده‌ی تازه‌ای ندارد. دیدگاه آکادمی از آنِ ماست.
منابع
- ESMO. The management of invasive lobular breast cancer is evolving. ESMO Breast Cancer Congress 2026 Daily Reporter. esmo.org
- Foldi J, Carleton N, Anderson SJ, et al. Long-term outcomes by lobular vs ductal histology in 4 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant breast cancer trials. J Natl Cancer Inst 2025;117:163-168. doi.org
- Ciriello G, Gatza ML, Beck AH, et al. Comprehensive molecular portraits of invasive lobular breast cancer. Cell 2015;163:506-519. PubMed
- Metzger-Filho O, Giobbie-Hurder A, Mallon E, et al. Relative effectiveness of letrozole compared with tamoxifen for patients with lobular carcinoma in the BIG 1-98 trial. J Clin Oncol 2015;33:2772-2779. PubMed
- Nardone A, et al. A distinct chromatin state drives therapeutic resistance in invasive lobular breast cancer. Cancer Res 2022;82:3673-3686. PubMed
- Adjuvant endocrine therapy for premenopausal invasive lobular carcinoma: results from SOFT and TEXT phase III studies. ESMO Breast Cancer 2024, Abstract 109O. ESMO Open 2024;9(Suppl 4). oncologypro.esmo.org
- Primary results and the transcriptomic analysis of PELOPS. SABCS 2024, Abstract PS18-06. Clin Cancer Res 2025;31(12 Suppl):PS18-06. doi.org
- Endocrine response in women with invasive lobular carcinoma (TBCRC 037): a multicenter randomized clinical trial. SABCS 2024, Abstract PS18-09. Clin Cancer Res 2025;31(12 Suppl):PS18-09. aacrjournals.org
- Results from the phase II study of ROS1 targeting with crizotinib in advanced E-cadherin negative lobular breast cancer (ROLo). SABCS 2024, Abstract P2-07-24. doi.org
- Lobo-Martins S, et al. ROSALINE: neoadjuvant entrectinib plus endocrine therapy in invasive lobular breast cancer. ESMO Breast Cancer 2025, Abstract 192MO. onclive.com
- Fanucci KA, Bahnassy S, Roy AM, et al. Toward targeted therapeutics for lobular breast cancer. J Clin Invest 2026;136(19):e207629. jci.org
- Spatial transcriptomics reveals tumor microenvironment-driven subtypes of invasive lobular carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2026;123:e2517567123. doi.org
- Wong YM, Jagmohan P, Goh YG, et al. Infiltrative pattern of metastatic invasive lobular breast carcinoma in the abdomen: a pictorial review. Insights Imaging 2021;12:181. doi.org
- Loibl S, et al. Response and prognosis after neoadjuvant chemotherapy in 1,051 patients with infiltrating lobular breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2014;144:153-162. PubMed
- Roberts ME, et al. Comparison of CDH1 penetrance estimates in clinically ascertained families vs families ascertained for multiple gastric cancers. JAMA Oncol 2019;5:1325-1331. PubMed
- ClinicalTrials.gov. LOBSTER (NCT06607757). clinicaltrials.gov
- ClinicalTrials.gov. Neoadjuvant neratinib in stage I-III HER2-mutated lobular breast cancers (NCT05919108). clinicaltrials.gov
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
