Cancerul mamar lobular: diferențe față de cancerul ductal, diagnostic și inovații în tratament – ​​2026

Aceeași etichetă, o boală diferită: ce deosebește cancerul mamar lobular de cel ductal?

Cancerul mamar lobular invaziv reprezintă 10–15% din cancerele mamare și este al doilea tip ca frecvență. Deoarece raportul histopatologic menționează de obicei „receptori hormonali pozitivi, HER2 negativ”, este tratat la fel ca cancerul ductal. Studiile genetice și clinice din ultimii 10 ani au arătat însă că acest cancer crește altfel, se răspândește în alte locuri, poate recidiva și după mulți ani și poate răspunde diferit la terapia hormonală. Pornind de la articolul de opinie al Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO), am sintetizat ce se știe astăzi, din octombrie 2026, despre cancerul lobular, de la diagnostic la tratament. Am abordat anterior testele genomice de risc de recidivă în cancerul lobular și stadiile și tratamentul cancerului mamar.

De ce este important acest subiect?

Majoritatea cancerelor mamare sunt „carcinoame ductale invazive”, denumite actual „carcinoame invazive de tip nespecific (NST)”, care se dezvoltă din canalele galactofore. Cancerul lobular își are originea în celulele lobulilor care produc laptele și ocupă un loc distinct printre tipurile de carcinom. Având în vedere că în fiecare an aproximativ 2,3 milioane de femei din lume sunt diagnosticate cu cancer mamar, cancerul lobular este, luat separat, mai frecvent decât multe alte tipuri de cancer.

Majoritatea cancerelor lobulare au receptori hormonali puternic pozitivi, sunt HER2 negative și au grad scăzut sau intermediar. În ciuda acestei „biologii favorabile”, boala este adesea mai mare și într-un stadiu mai avansat la diagnostic. Considerarea cancerului lobular și a celui ductal drept identice doar pe baza receptorilor hormonali din raportul histopatologic poate contribui la întârzieri de diagnostic, la diseminări nedetectate și poate influența alegerea terapiei hormonale. De aceea, în ultimii ani, grupuri internaționale de cercetare (precum European Lobular Breast Cancer Consortium, ELBCC) desfășoară studii dedicate cancerului lobular.

Ce este cancerul mamar lobular?

Cancerul mamar lobular invaziv este un tip de cancer care se dezvoltă din lobulii sânului care produc laptele și reprezintă 10–15% din cancerele mamare. Din cauza pierderii E-cadherinei, proteina care ține celulele lipite între ele, crește dispersat, în șiruri unicelulare; de aceea poate să nu formeze o masă tumorală și este greu de observat la imagistică. Este de obicei cu receptori hormonali pozitivi, HER2 negativ, și are tendința de a recidiva tardiv.

Diferențele față de cancerul ductal

Surse ale procentelor: consorțiul american Great Lakes Breast Cancer Consortium (38.000 de paciente), analiza NSABP și analiza cumulată a studiilor neoadjuvante germane; detalii în text.

Subtipurile cancerului lobular

• Cancerul lobular clasic: cel mai frecvent tip; grad scăzut sau intermediar, receptori hormonali pozitivi, HER2 negativ.
• Cancerul lobular pleomorf: celule mai mari și mai neregulate; grad mai înalt, evoluție mai agresivă, HER2 pozitiv și pierderea receptorilor hormonali mai frecvente.
• Alte variante: tipurile solid, alveolar și mixt (lobular-ductal). În tumorile mixte, decizia terapeutică ține cont de ambele componente.

„Neoplazia lobulară” sau „carcinomul lobular in situ” (LCIS) nu este un cancer invaziv, ci un marker de risc care arată un risc crescut de apariție ulterioară a cancerului în ambii sâni; unele forme (precum LCIS pleomorf) sunt îndepărtate complet chirurgical.

De ce se comportă diferit cancerul lobular?

Trăsătura distinctivă a cancerului lobular este pierderea proteinei E-cadherină, ca urmare a alterării genei CDH1. E-cadherina funcționează ca un „lipici celular” care ține lipite celulele mamare între ele. Fără această proteină, celulele canceroase cresc desprinse unele de altele, în șiruri unicelulare (aspect „în șir indian”), infiltrând țesutul din jur. În anatomia patologică, colorația pentru E-cadherină (imunohistochimie) este metoda cea mai folosită pentru a deosebi cancerul lobular de cel ductal.

Harta genetică: punctele care îl deosebesc de cancerul ductal

Studiul The Cancer Genome Atlas, care a analizat 127 de cancere lobulare (Cell, 2015), și analizele ulterioare au descris profilul genetic al cancerului lobular:

• CDH1: mutație sau pierdere în aproximativ două treimi din cancerele lobulare.
• FOXA1 și GATA3: aceste două proteine „pionier”, care stabilesc ce gene va activa receptorul de estrogen, sunt modificate diferit în cancerul lobular: mutațiile FOXA1 sunt mai frecvente (7–9%), iar mutațiile GATA3 mai rare decât în cancerul ductal. Această observație a fost primul indiciu că semnalizarea receptorului de estrogen funcționează diferit în cancerul lobular.
• Calea PI3K-AKT: 35–60% dintre paciente au modificări în această cale de creștere (PIK3CA, PTEN). Acest lucru face ca medicamente precum inhibitorii PI3K și capivasertib să fie de interes în cancerul lobular.
• Mutațiile HER2: spre deosebire de amplificarea HER2, mutațiile activatoare ale genei HER2 apar la 4–5% în stadiile incipiente și la 6–27% în boala metastatică.
• Mutațiile ESR1: aproximativ 10% la diagnosticul de metastază și până la 60% după progresia sub terapie hormonală.
• Mediul imun: cancerele lobulare sunt de obicei „reci” din punct de vedere imunologic (limfocite intratumorale, mediana 5%); totuși, aproximativ 18% au o încărcătură mutațională ridicată.

The Cancer Genome Atlas a împărțit cancerele lobulare în trei subgrupuri: „de tip reactiv”, „asociat imunității” și „proliferativ”; subgrupul proliferativ a avut o evoluție mai nefavorabilă. Un studiu de transcriptomică spațială publicat în PNAS în februarie 2026 a propus ca cancerele lobulare să poată fi clasificate și după structura țesutului care înconjoară tumora (microambientul tumoral). Aceasta sugerează că, pe viitor, microambientul tumoral ar putea deveni o țintă terapeutică.

De ce este dificil diagnosticul cancerului lobular?

• Poate să nu formeze o masă tumorală: deoarece tumora crește dispersat, se poate manifesta nu printr-un nodul palpabil evident, ci prin îngroșarea, indurarea sau micșorarea sânului ori prin retracția mamelonului (semnele în afara nodulului palpabil).
• Mamografia îl poate rata: cancerul lobular poate să nu formeze o masă evidentă sau microcalcificări la mamografie, iar dimensiunea tumorii poate fi subestimată. De aceea, ghidurile precizează că în cancerul lobular poate fi luat în considerare RMN-ul mamar pentru evaluarea preoperatorie a extinderii tumorii.
• Atenție la biopsie: la biopsia cu ac gros sunt importante colorația pentru E-cadherină și evaluarea de către un anatomopatolog experimentat în patologia mamară; în cazurile dificile, o a doua opinie histopatologică poate fi utilă.
• Marginile chirurgicale: deoarece limitele tumorii sunt imprecise, în chirurgia conservatoare a sânului marginile chirurgicale pozitive și necesitatea reintervenției sunt mai frecvente decât în cancerul ductal. Cu toate acestea, la pacientele potrivite, chirurgia conservatoare oferă rezultate similare mastectomiei.

Stadializarea și depistarea diseminării

Examenul standard FDG-PET/CT evidențiază tumorile care consumă intens glucoză. Deoarece cancerul lobular crește de obicei lent și consumă puțină glucoză, este mai puțin vizibil la FDG-PET; unele metastaze vizibile la CT pot să nu capteze la PET. Într-un sondaj la care au participat 241 de paciente cu cancer lobular metastatic, 36% au raportat că, la diagnostic, cel puțin o metodă imagistică a ratat cel puțin o localizare metastatică.

18F-FES PET (PET cu fluoroestradiol), care folosește o substanță ce se leagă de receptorul de estrogen, a fost aprobat în SUA în 2020 și poate oferi informații complementare FDG-PET în boala cu receptori de estrogen pozitivi, în special în cancerul lobular. Locul său în stadializarea de rutină și accesul la această investigație rămân însă limitate.

Unde se răspândește cancerul lobular?

Și cancerul lobular metastazează cel mai frecvent la nivel osos; însă afectează mai des decât cancerul ductal localizări neobișnuite. În seriile autoptice:

• Peritoneul (membrana care căptușește abdomenul): 60–90% în cancerul lobular, aproximativ 15% în cancerul ductal. Se poate manifesta prin acumulare de lichid în abdomen, balonare, ocluzie intestinală sau îngustarea căilor urinare.
• Tubul digestiv: până la 40% în cancerul lobular, aproximativ 2% în cancerul ductal. Afectarea gastrică poate mima cancerul gastric (linita plastică); deoarece aproximativ jumătate dintre biopsiile endoscopice superficiale pot ieși normale, pot fi necesare biopsii profunde sau repetate.
• Ovarele: până la 13%; masele ovariene bilaterale pot fi confundate cu cancerul ovarian.
• Altele: meningele (metastaze leptomeningeale), regiunea perioculară și uterul.

Recidivează cancerul lobular tardiv?

Da. O analiză a 12.482 de paciente cu ganglioni limfatici pozitivi tratate cu chimioterapie în patru mari studii ale grupului NSABP (JNCI, 2025) a comparat 1.174 de paciente cu cancer lobular și 4.694 cu cancer ductal, împerecheate. Urmărirea mediană a fost de 10–15 ani.

În cancerul lobular, riscul de recidivă a fost cu 20% mai mic în primii 5 ani și cu 30% mai mare după 5 ani. Riscul de mortalitate a fost de asemenea mai mic în primii 5 ani (HR 0,76); după 5 ani, diferența nu a fost semnificativă (HR 1,04). Această tendință de „recidivă tardivă” explică de ce, în cancerul lobular, urmărirea îndelungată și aderența la terapia hormonală sunt importante. Pe de altă parte, analiza este retrospectivă și se bazează pe studii mai vechi; nu reflectă tratamentele actuale cu inhibitori CDK4/6.

Cancerul mamar lobular ereditar

O mică parte dintre cancerele lobulare este asociată cu o variantă moștenită (germinală) a genei CDH1. La aceste persoane este crescut atât riscul de cancer gastric difuz ereditar (cancer gastric), cât și cel de cancer mamar lobular; la femeile purtătoare, riscul de cancer mamar până la vârsta de 80 de ani este estimat la aproximativ 40%. Dacă în familie există cancer gastric difuz sau cancer lobular la vârstă tânără ori în ambii sâni, se recomandă consiliere genetică. Cancerul lobular poate apărea și la purtătoarele de variante BRCA2, PALB2 și CHEK2 (cancerele ereditare și tratamentul lor).

Tratamentul cancerului lobular în stadiu incipient

În prezent nu există un ghid de tratament separat pentru cancerul lobular; deciziile privind chirurgia, radioterapia și tratamentul medicamentos se bazează în mare parte pe aceleași principii ca în celelalte cancere mamare cu receptori hormonali pozitivi. Unele aspecte devin însă mai importante în cancerul lobular.

Chimioterapia: pentru toate pacientele?

Cancerul lobular este mai puțin sensibil la chimioterapie, deoarece celulele sale se divid lent. Într-o analiză cumulată a 9.020 de paciente din studiile neoadjuvante germane, rata răspunsului patologic complet după chimioterapia preoperatorie a fost semnificativ mai mică în cancerul lobular.

De aceea, atunci când tratamentul preoperator este necesar pentru a micșora tumora, în cancerul lobular cu receptori hormonali pozitivi și grad scăzut unele centre pot prefera, în locul chimioterapiei, terapia hormonală preoperatorie (terapie endocrină neoadjuvantă). În decizia privind chimioterapia postoperatorie sunt determinante dimensiunea tumorii, afectarea ganglionilor limfatici și testele genomice. În cancerul lobular, majoritatea testelor genomice indică un scor de risc scăzut; locul acestor teste în cancerul lobular a fost discutat într-un articol separat (pacientele care pot evita chimioterapia).

Terapia hormonală: inhibitor de aromatază sau tamoxifen?

Terapia hormonală este pilonul tratamentului în cancerul lobular. Studiile de laborator au arătat că, în cancerul lobular, FOXA1 formează împreună cu receptorul de estrogen o stare diferită a cromatinei, care reduce răspunsul la tamoxifen (Cancer Research, 2022). Datele clinice merg în aceeași direcție:

În studiul BIG 1-98, la 2.923 de paciente în postmenopauză, cu receptori hormonali pozitivi și HER2 negative, superioritatea letrozolului față de tamoxifen a fost mult mai pronunțată în cancerul lobular: supraviețuirea globală la 8 ani a fost de 89% față de 74% în cancerul lobular (HR 0,40) și de 88% față de 84% în cancerul ductal (HR 0,73). Este însă o analiză de subgrup, în care randomizarea nu a fost stratificată după histologie.

În practică, în cancerul lobular în postmenopauză, inhibitorul de aromatază (letrozol, anastrozol, exemestan) este prima alegere. În premenopauză, la pacientele cu risc crescut de recidivă, se preferă inhibitorul de aromatază asociat cu supresia ovariană. Tamoxifenul rămâne o opțiune eficientă pentru pacientele care nu tolerează sau nu pot utiliza un inhibitor de aromatază; afirmația „tamoxifenul nu funcționează în cancerul lobular” nu este corectă. Efectele adverse sexuale, durerile articulare și osteoporoza asociate inhibitorilor de aromatază nu ar trebui să ducă la întreruperea tratamentului; există soluții pentru ele.

Inhibitorii CDK4/6 și durata tratamentului

Abemaciclib și ribociclib, adăugate terapiei hormonale postoperatorii la pacientele cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu risc crescut, se folosesc și în cancerul lobular după aceleași reguli ca în celelalte cancere cu receptori hormonali pozitivi; nu există o recomandare separată pentru cancerul lobular. Din cauza tendinței de recidivă tardivă, continuarea terapiei hormonale peste 5 ani este frecvent discutată în cancerul lobular; această decizie se ia însă în funcție de riscul general de recidivă și de efectele adverse, nu pe baza unor dovezi specifice cancerului lobular.

Tratamentul cancerului lobular metastatic

• Prima linie: terapia hormonală asociată cu un inhibitor CDK4/6 este standard și în cancerul lobular.
• Liniile următoare: deoarece modificările căii PI3K-AKT sunt frecvente în cancerul lobular, testarea genetică a tumorii sau din sânge (secvențiere de nouă generație) este importantă. La pacientele cu mutație ESR1, noile terapii hormonale precum elacestrant, iar la cele cu modificări ale căii PI3K, capivasertib sau inhibitorii PI3K sunt opțiuni.
• Boala HER2-low: majoritatea cancerelor lobulare metastatice sunt HER2-low; trastuzumab deruxtecan este o opțiune la aceste paciente.
• Mutația HER2: medicamentele active pe mutațiile HER2, precum neratinib, nu sunt aprobate pentru această indicație în cancerul mamar; sunt evaluate în cadrul studiilor clinice.
• Chimioterapia: se folosește când apare rezistența la terapia hormonală; ratele de răspuns pot fi mai mici decât în cancerul ductal.
• Imunoterapia: cancerul lobular este de obicei „rece” din punct de vedere imunologic. În studiul GELATO, care a testat asocierea atezolizumab și carboplatin în cancerul lobular metastatic, rata de răspuns a fost de 19% la cele 21 de paciente evaluabile; utilizarea de rutină nu este recomandată.

Terapiile țintite specifice cancerului lobular: unde ne aflăm?

Studiile de laborator din 2018 au arătat că celulele fără E-cadherină nu pot supraviețui atunci când enzima ROS1 este blocată (letalitate sintetică). Aceasta a reprezentat prima speranță pentru o terapie țintită specifică cancerului lobular; studiile clinice au avut însă rezultate negative:

• ROLo: în cancerul lobular metastatic tratat anterior, s-a adăugat crizotinib la fulvestrant; rata de răspuns a fost de 4%, iar supraviețuirea mediană fără progresie de 1,8 luni.
• ROSALINE: s-a adăugat entrectinib la letrozolul preoperator; la niciuna dintre cele 41 de paciente evaluabile nu s-a obținut boală reziduală minimă la intervenție (RCB 0/I). Rata de răspuns la RMN a fost de 49%; la 61% dintre paciente a fost necesară reducerea dozei.
• REPLOT: studiul cu repotrectinib a fost oprit prematur.

Studii în desfășurare:

• LOBSTER (GBG, fază 2): la 120 de paciente în postmenopauză, cu cancer lobular cu risc crescut, se compară 10 săptămâni de fulvestrant preoperator cu capivasertib + fulvestrant. Obiectivul principal este oprirea completă a diviziunii celulelor tumorale (Ki67 sub 2,7%). Pacientele sunt incluse indiferent de prezența mutațiilor căii PI3K.
• Studiul cu neratinib (NCT05919108): în cancerul lobular în stadiile I–III cu mutație HER2 se testează 24 de săptămâni de neratinib preoperator asociat cu terapie hormonală.
• Microambientul tumoral: datele de transcriptomică spațială oferă noi ținte pentru studiile viitoare.

Ce înseamnă acest lucru în practică?

• Tipul histologic din raportul histopatologic contează: mențiunile „lobular”, „lobular pleomorf” sau „mixt” pot influența diagnosticul, imagistica și planul de tratament.
• Imagistica trebuie individualizată: trebuie avute în vedere RMN-ul mamar preoperator și limitele FDG-PET în stadializare.
• Așteptările de la chimioterapie trebuie să fie realiste: răspunsul complet la chimioterapia preoperatorie este rar; decizia privind chimioterapia trebuie luată în funcție de risc și de rezultatul testului genomic.
• Alegerea terapiei hormonale: în postmenopauză se preferă inhibitorul de aromatază; aderența la tratament este esențială.
• Urmărire îndelungată: deoarece recidiva poate apărea și după 5 ani, urmărirea trebuie să fie de lungă durată; simptomele digestive și abdominale trebuie luate în serios.
• Țesut la diagnosticul de metastază: când se suspectează afectarea stomacului, intestinului, ovarului sau peritoneului, biopsia și colorațiile care arată originea mamară previn un diagnostic greșit.

Recomandări practice pentru paciente și familiile lor

• Verificați dacă raportul histopatologic menționează tipul tumorii (lobular, ductal, mixt) și rezultatul pentru E-cadherină.
• Discutați cu chirurgul dacă este necesar un RMN mamar preoperator; limitele tumorii și starea celuilalt sân pot schimba planul operator.
• Nu întrerupeți singură terapia hormonală din cauza efectelor adverse; majoritatea acestora (de exemplu, uscăciunea vaginală) pot fi gestionate prin schimbarea medicamentului sau prin tratamente de susținere.
• Chiar dacă tratamentul s-a încheiat, nu săriți peste controale; spuneți-i medicului despre orice simptome digestive, abdominale sau oculare noi, chiar și după mulți ani.
• Dacă în familie există cancer gastric sau cancer mamar la vârstă tânără, solicitați consiliere genetică.
• Exercițiul fizic regulat are efecte favorabile atât asupra efectelor adverse, cât și asupra sănătății oaselor.

Întrebări frecvente

Este cancerul mamar lobular mai grav decât cel ductal?

Nu se poate spune că este, în sine, mai grav. Cancerul lobular este de obicei o tumoră cu receptori hormonali pozitivi, cu creștere lentă; în primii 5 ani recidivele sunt mai rare. Poate fi însă diagnosticat într-un stadiu mai avansat, iar după 5 ani riscul de recidivă este mai mare decât în cancerul ductal.

Se vede cancerul lobular la mamografie?

Se poate vedea, dar, pentru că crește dispersat, fără să formeze o masă tumorală, poate scăpa sau poate părea mai mic decât este. De aceea se recomandă frecvent RMN-ul mamar preoperator.

În cancerul lobular este mai bun tamoxifenul sau inhibitorul de aromatază?

La femeile în postmenopauză se preferă inhibitorul de aromatază; în BIG 1-98, superioritatea letrozolului față de tamoxifen a fost mai pronunțată în cancerul lobular. La pacientele în premenopauză cu risc crescut se preferă inhibitorul de aromatază asociat cu supresia ovariană. Tamoxifenul rămâne o opțiune eficientă pentru pacientele care nu pot utiliza un inhibitor de aromatază.

Este cancerul lobular ereditar?

În majoritatea cazurilor nu este ereditar. O mică parte este asociată cu o variantă moștenită a genei CDH1, iar la aceste persoane crește și riscul de cancer gastric. Dacă în familie există cancer gastric difuz sau cancer lobular la vârstă tânără, se recomandă consiliere genetică.

Glosar

Carcinom lobular invaziv

Tip de cancer mamar care se dezvoltă din lobulii sânului care produc laptele și invadează țesutul din jur.

E-cadherina (CDH1)

Proteina care leagă celulele mamare între ele și gena care o codifică; se pierde în cancerul lobular.

Inhibitor de aromatază

Medicamente care blochează producția de estrogen în organism după menopauză (letrozol, anastrozol, exemestan).

Supresie ovariană

Oprirea producției de hormoni a ovarelor la femeile în premenopauză, prin injecții sau chirurgical.

Răspuns patologic complet

Absența celulelor canceroase viabile în țesutul îndepărtat chirurgical după tratamentul preoperator.

Ki67

Marker care arată ce proporție din celulele tumorale se află în diviziune.

FES PET

Investigație PET specială care evidențiază tumorile ce exprimă receptori de estrogen.

Letalitate sintetică

Situația în care pierderea uneia dintre două gene permite supraviețuirea celulei, în timp ce pierderea ambelor duce la moartea celulei.