Симптомы, диагностика и лечение тяжёлого COVID-19 — руководство NEJM

Ниже перевод статьи, опубликованной в ведущем мировом научно-медицинском журнале New England Journal of Medicine(NEJM) 17 декабря под названием Severe Covid-19 .

Пример случая

50-летний ранее здоровый мужчина обращается в отделение неотложной помощи с 2 днями одышки (затруднения дыхания). За предшествующую 1 неделю были лихорадка, кашель и усталость. Температура 39,5, пульс 110 в минуту, дыхание 24 в минуту, давление 130/60 mmHg. Сатурация при дыхании комнатным воздухом %87. Лимфопения, лейкоциты 7300 на микролитр. Рентген показывает неоднородные двусторонние затемнения лёгочной паренхимы типа матового стекла. Обратнотранскриптазная полимеразная цепная реакция (rt-PCR)в мазке носоглотки обнаруживает коронавирус тяжёлого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) RNA; то есть тест на COVID-19 положительный. Как оценить и лечить этот случай?

Ключевые моменты оценки и ведения тяжёлого Covid-19

• При тяжёлом Covid-19 возможен критический статус из-за ARDS, обычно начинающегося примерно через 1 неделю после симптомов.
• Решение, когда при тяжёлом Covid-19 проводить эндотрахеальную интубацию , — ключевая часть помощи.
• После интубации нужна защитная вентиляция лёгких с давлением плато не более 30 cm водного столба и дыхательным объёмом по росту пациента.
• Прон-позиция, положение на животе, — потенциальная стратегия при рефрактерной гипоксемии.
• Тромбоз и почечная недостаточность — известные осложнения тяжёлого Covid-19.
• Дексаметазонснижает смертность госпитализированных с Covid-19, нуждающихся в кислороде, особенно на механической вентиляции.
• Для госпитализированных с Covid-19 применение ремдесивира недавно одобрено Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) на основании рандомизированных исследований сокращения времени клинического восстановления, но для определения роли при тяжёлом Covid-19 нужны дополнительные данные.

Каковы симптомы тяжёлого Covid-19 и его определение?

Частые начальные симптомы Covid-19: кашель, лихорадка, усталость, головная и мышечная боль, диарея. Тяжёлая болезнь начинается примерно через 1 неделю после симптомов. Одышка — наиболее частый симптом тяжёлого Covid-19, часто с гипоксемией (Рисунок-1)

У многих с тяжёлым COVID-19 вскоре после одышки и гипоксемии прогрессирует дыхательная недостаточность. Часто они отвечают критериям ARDS, острого респираторного дистресс-синдрома: острый двусторонний вид матового стекла и отёк лёгких с тяжёлой гипоксемией, не объяснимые сердечной недостаточностью и перегрузкой жидкостью. При тяжёлом Covid-19 часто лимфопения, иногда тромбоэмболические осложнения и центральные/периферические неврологические нарушения. Тяжёлый Covid-19 может вызывать аритмии, рабдомиолиз, коагулопатию, шок, острое повреждение сердца, почек и печени. Органная недостаточность связана с клиническими и лабораторными признаками воспаления: высокой лихорадкой, тромбоцитопенией, гиперферритинемией, повышением CRP и интерлейкина-6 (IL-6).

Covid-19 диагностируют по характерному анамнезу и обнаружению RNA SARS-CoV-2 в дыхательных выделениях. Визуализация грудной клетки, чаще HRCT необходима; обычно показывает двусторонние консолидации и матовое стекло (Рисунок-2).

Каковы критерии тяжёлого Covid-19?

Тяжёлый Covid-19:

• Одышка,
• Частота дыхания 30 в минуту и выше,
• Сатурация крови %93 и ниже,
• Отношение артериального парциального давления кислорода к вдыхаемой фракции (PO2: FiO2) менее 300 mmHg или
• Инфильтрация более %50 лёгочного поля.

В крупной ранней когорте симптоматических пациентов Covid-19 у %81 была лёгкая болезнь, у %14 — тяжёлая болезнь , а %5 с органной недостаточностью стали критически больными ; смертность в критической группе %49.

Здоровые любого возраста могут критически заболеть Covid-19. Но возраст — важнейший фактор критической болезни и смерти, с ростом риска каждые дополнительные 10 лет. Сердечно-сосудистые заболевания, диабет, иммуносупрессия и ожирение повышают вероятность критического Covid-19. Тяжёлая болезнь чаще у мужчин. Риск также выше в некоторых расовых и этнических группах, например у чернокожих и латиноамериканцев в США. Социальные факторы здоровья, включая социально-экономическое положение и страховку, вероятно, существенно влияют на тяжесть.

Особенность эпидемии Covid-19 — внезапное беспрецедентное число критически больных на небольшой территории. Это перегружает местные ресурсы: может не хватить обученного персонала, аппаратов вентиляции, диализа и коек интенсивной терапии.

Каким должно быть лечение тяжёлого Covid-19?

Начальный этап   

Тяжёлый Covid-19 требует госпитализации для тщательного наблюдения. Из-за высокого риска внутрибольничной передачи всегда нужны строгие меры контроля. Пациенты должны носить хирургическую маску против распространения капель. Клиницистам нужны СИЗ по местным правилам и особая осторожность при аэрозольных процедурах: интубации, экстубации, бронхоскопии, аспирации дыхательных путей, небулайзерном введении, высокопоточной назальной канюле, неинвазивной вентиляции и ручной вентиляции мешком Амбу. Руководства рекомендуют минимум халат, перчатки, маску N95 и защиту глаз, а при аэрозольных процедурах по возможности палату отрицательного давления.

При тяжёлом Covid-19 велик риск длительного критического состояния и смерти. При первой возможности клиницисты должны вместе с пациентами пересмотреть предварительные указания и определить цели помощи. Поскольку инфекционные ограничения могут мешать посещениям семьи, командам нужен план общения с близкими или представителями пациента.

Основы респираторной помощи

Пациентов тщательно наблюдают напрямую и пульсоксиметром. Кислород через маску Вентури или назальную канюлю поддерживает сатурацию гемоглобина %90-96. Решение об интубации — критический аспект помощи при тяжёлом Covid-19.

Нужно сопоставить риски ранней интубации с внезапной остановкой дыхания и хаотичной экстренной интубацией, повышающей риск заражения персонала. Чрезмерное дыхательное усилие, устойчивая к кислороду гипоксемия и энцефалопатия предвещают остановку дыхания и потребность в экстренной интубации и ИВЛ. Нет единственного числа или алгоритма: следует учитывать разные факторы (Рисунок-3A)

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Если интубация пока не нужна, но гипоксия сохраняется, высокопоточная назальная канюля улучшает оксигенацию и у некоторых позволяет избежать интубации.

Неинвазивную вентиляцию положительным давлением следует ограничивать пациентами Covid-19 с дыхательной недостаточностью из-за ХОБЛ, кардиогенного отёка лёгких или обструктивного апноэ, а не ARDS.

При высокопоточной канюле или неинвазивной вентиляции нужен тщательный контроль ухудшения, указывающего на необходимость инвазивной ИВЛ.

Поворот на живот при дополнительном кислороде высокой концентрации может улучшать оксигенацию тяжёлого Covid-19. Это поддерживают проспективные когорты неинтубированных с тяжёлой гипоксемией. Но при тяжёлом Covid-19 предотвращает ли положение на животе интубацию, неясно. Из-за сложности спасательной вентиляции в этом положении его следует избегать при быстром ухудшении.

Эндотрахеальная интубация

При тяжёлом Covid-19 интубацию должен проводить опытный специалист. Непривычные СИЗ, риск инфекции персонала и тяжёлая гипоксемия осложняют процедуру. По возможности после преоксигенации выполняют быструю последовательную индукцию седации и нейромышечную блокаду. В контуре всегда нужен противовирусный фильтр. Видеоларингоскопия позволяет хорошо видеть дыхательные пути с расстояния, но специалист должен выбирать наиболее успешную с первой попытки технику. Непрерывная волновая капнография — лучший способ подтверждения интубации. При тяжёлом Covid-19 сразу после неё часто возникает гипотензия из-за положительного давления и системной вазодилатации от седативных средств. Поэтому жидкости и вазопрессоры должны быть под рукой, нужен тщательный гемодинамический контроль.

Управление вентилятором

Неясно, связан ли Covid-19 с особой формой ARDS, требующей новой стратегии вентиляции. Но многие вскрытия при тяжёлом Covid-19 выявили типичное для ARDS диффузное альвеолярное повреждение. Податливость дыхательной системы и газообмен при тяжёлом Covid-19 сходны с популяциями прежних испытаний ARDS. Поэтому следует придерживаться парадигмы лечения ARDS последних 20 лет (Рисунок-3B) Стратегия предотвращает вентиляторное повреждение, избегая циклического альвеолярного коллапса, гипероксии и перерастяжения альвеол.

Для предотвращения перерастяжения ограничивают и дыхательный объём, и максимальное альвеолярное давление в конце вдоха. Вентилятор настраивают на 6 ml на килограмм идеальной массы тела; подход называется «защитная вентиляция лёгких». При дистрессе и попытках получить больший объём допустимы до 8 ml на килограмм идеального веса. Несколько раз в день выполняют полусекундную задержку в конце вдоха для выравнивания давления между пациентом и вентилятором. Давление контура в конце паузы — плато — приближается к альвеолярному относительно атмосферного. Для предотвращения перерастяжения плато не должно превышать 30 cm водного столба . При центральном ожирении или жёсткой грудной стенке возможны более высокие плато без повреждения. При Covid-19-ARDS достаточное PEEP предотвращает коллапс и способствует восстановлению нестабильных участков. Оно улучшает податливость и снижает FiO2. Но может уменьшать венозный возврат и вызывать нестабильную гемодинамику; избыток PEEP перерастягивает альвеолы и снижает податливость. Ни один метод подбора PEEP не показан как лучший.

Седативные и анальгетики должны предотвращать боль, одышку и дистресс. Они могут ослаблять дыхательный драйв, улучшая синхронизацию с ИВЛ. Седация особенно важна при лихорадке и высоком метаболизме на защитной вентиляции. Нейромышечные блокаторы допустимы при глубокой седации, использовании вспомогательных мышц и рефрактерной гипоксемии. Снижение работы дыхания уменьшает потребление кислорода и выработку углекислого газа. Седация и блокада также снижают повреждение при сильных спонтанных усилиях.

Рефрактерная гипоксемия

При рефрактерной гипоксемии следует рассматривать положение на животе во время ИВЛ (дыхательное PaO2: Fi02 < 150 mmHg при достаточном PEEP и FiO2= 0.6).

В рандомизированных испытаниях интубированных с ARDS без Covid-19 положение на животе 16 часов ежедневно улучшало оксигенацию и снижало смертность. Но требуется минимум три обученных специалиста в полных СИЗ. Ингаляционные лёгочные вазодилататоры могут улучшать кислород при рефрактерной недостаточности, хотя не повышали выживаемость ARDS без Covid-19.

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ECMO) — потенциальное спасение при рефрактерной дыхательной недостаточности. Нужно тщательно взвесить пользу, риски, например кровотечение, и доступные во время пандемии ресурсы.

Лекарственное лечение

Крупное рандомизированное испытание госпитализированных с Covid 19, включившее более 6400 пациентов, показало, что дексаметазон значительно снижает 30-дневную смертность (%17); польза ограничена нуждающимися в кислороде и больше при ИВЛ. Поэтому дексаметазон или другие потенциальные кортикостероиды при тяжёлом Covid-19 теперь стандарт помощи .

Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с более 1000 тяжёлых пациентов Covid-19 показали, что противовирусный ремдесивирсокращает время клинического восстановления, больше всего при кислороде без интубации. Смертность за 29 дней — %11.4 на ремдесивире против %15.2 на плацебо (отношение риска смерти 0.73; % 95 доверительный интервал 0.52–1.03). Это позволило FDA в октябре 2020 года одобрить ремдесивир для госпитализированных с Covid-19 (см. соответствующую статью об одобрении). Недавние предварительные результаты крупного многонационального открытого рандомизированного исследования не показали снижения больничной смертности. Комбинация дексаметазона с ремдесивиром применяется всё чаще, но рандомизированной пользы не показано. Ингибитор интерлейкина-6 тоцилизумабв небольших рандомизированных исследованиях тяжёлого Covid-19 существенно не уменьшал прогрессирование и смерти.

Поддерживающее лечение

При Covid-19 часто имеется дефицит объёма, требующий изотонической жидкости. Восполнение поддерживает давление и сердечный выброс при интубации и положительном давлении. После первых дней ИВЛ цель — избегать гиповолемии. При тяжёлом Covid-19 лихорадка и тахипноэ увеличивают незаметные потери воды, нужен контроль баланса. При гипотензии вазопрессор титруют для среднего давления 60–65 mmHg. Предпочтителен норэпинефрин. Необъяснимая гемодинамическая нестабильность требует думать об ишемии миокарда, миокардите или лёгочной эмболии.

В сериях тяжёлого Covid-19 %5 получали заместительную почечную терапию (диализ); патофизиология пока неясна, вероятно многофакторна. При тяжёлом Covid-19 распространены сгустки в кровотоке, поэтому эффективность непрерывной заместительной терапии неясна.

При тяжёлом Covid-19 распространены тромбоцитопения, повышение D-димера и другие нарушения каскада свёртывания, связанные с повышенной смертностью. Без противопоказаний нужна стандартная профилактика, например подкожный низкомолекулярный гепарин. В некоторых сериях тяжёлого Covid-19 тромбоз был значительным даже с профилактикой. Польза и риск рутинной более интенсивной антикоагуляции неизвестны.

При госпитализации с тяжёлым Covid-19 часто эмпирически дают антибиотики. Но у иммунокомпетентных бактериальная коинфекция при поступлении редка. Без лейкоцитоза и очаговых инфильтратов антибиотики вскоре можно отменить. Хотя сам Covid-19 вызывает длительную лихорадку, нужно следить за внутрибольничной инфекцией.

Сердечно-лёгочная реанимация при Covid-19 подвергает персонал каплям и аэрозолям. Поэтому перед спасательным дыханием, компрессиями или дефибрилляцией все участники должны надеть подходящие СИЗ.

При ИВЛ Covid-19 нужны питание и уход против запора, повреждений кожи и роговицы. При стабильности каждый день следует пробовать прерывать непрерывную седацию. Ежедневное пробуждение трудно: усиленное дыхание и рассинхронизация с ИВЛ могут вызвать дистресс и гипоксемию.

Резкий рост госпитализаций во время пандемии Covid-19 может временно требовать распределения ресурсов. Местные руководства и консультации медицинской этики помогут врачам вместе с пациентами и семьёй принимать трудные решения.

Неопределённости

Хотя FDA одобрило ремдесивир для госпитализированных с Covid-19, нужны данные о роли при тяжёлом Covid-19. Многочисленные рандомизированные испытания других кандидатов — противовирусных, антител и иммуномодуляторов — продолжаются (Таблица-1).

Таблица 1. Избранные кандидаты лечения коронавирусной болезни 2019 (Covid-19)

ARDS — острый респираторный дистресс-синдром; BTK — тирозинкиназа Брутона; FDA — Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами; HIV — вирус иммунодефицита человека; IND — новый исследуемый препарат; JAK — Янус-киназа; MERS — ближневосточный респираторный синдром; SARS — тяжёлый острый респираторный синдром; SARS-CoV-2 — коронавирус тяжёлого острого респираторного синдрома 2.

Несмотря на наблюдательные предположения о пользе ингибиторов интерлейкина-6, небольшие рандомизированные исследования не показали стабильной пользы. Другие иммуномодулирующие подходы при тяжёлом Covid-19 включают конвалесцентную плазму, моноклональные антитела, иммуноглобулины и ингибиторы пути интерлейкина-1 в рамках пассивной иммунотерапии.

До окончательных результатов рандомизированных работ риски и польза этих подходов неизвестны. Кандидатные методы Covid-19 нужно отдельно оценивать при тяжёлой и лёгкой болезни, чтобы определить снижение риска прогрессирования в тяжёлую.

Руководства

Рекомендации статьи во многом согласуются с руководствами по тяжёлому Covid-19 Американского торакального общества, Американского общества инфекционных болезней, NIH и кампании Surviving Sepsis.

Выводы и рекомендации

У описанного в начале пациента важен тщательный контроль дыхания для решения об интубации. При ИВЛ следует ограничивать плато и дыхательные объёмы по защитной стратегии. При рефрактерной гипоксемии рассматривают глубокую седацию с нейромышечной блокадой и положение на животе. Для профилактики тромбоза назначают антикоагулянты. Поскольку рандомизированное исследование показало снижение смертности, нужно начать дексаметазон . И ремдесивир и дексаметазон требуют дополнительных данных о пользе сочетания, однако с учётом противовирусного механизма и рандомизированного сокращения времени клинического восстановления ремдесивир также следует назначить.

Всегда важно тщательно соблюдать инфекционный контроль. При высоком риске осложнений тяжёлого Covid-19 врачи должны как можно раньше вместе с пациентами и семьями определить подходящие цели помощи.

Из-за неопределённости эффективного лечения врачи должны обсуждать доступные испытания. Также следует обсудить с семьями умерших ценность вскрытия.

*

Важное обновление: ВОЗ, NIH и IDSA обновили руководства лечения COVID-19

В декабре ВОЗ, NIH США и Американское общество инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America, IDSA) выступили против хлорохина, гидроксихлорохина, лопинавира/ритонавира и азитромицина.

Все руководства рекомендуют 6 mg/день дексаметазона тяжёлым, но не рекомендуют без потребности в кислороде, даже при госпитализации. IDSA и NIH не рекомендуют тоцилизумаб, бамланивимаб и конвалесцентную плазму. При кислородной поддержке рекомендуют 5 дней ремдесивира; при ИВЛ — нет. NIH рекомендует при тяжёлой болезни ремдесивир с кортикостероидом, а ВОЗ выступает против ремдесивира.

*

СВЯЗАННЫЕ ТЕМЫ

• Covid-19: актуальная статистика в мире и Турции
• Последние новости и научные разработки о коронавирусе