Solid-organ kanserlerinde ilk canlı ilaç CAR-T çalışmaları umut vadediyor

Kanser İmmünoterapi Derneği'nin (Society for Immunotherapy of Cancer) Kasım 2019'da 34.sü düzenlenen yıllık toplantısında, solid (organ, katı) tümörleri hedef alan ilk canlı ilaç CAR-T immünoterapi klinik çalışması duyuruldu.

Kimerik antijen reseptörü T-hücresi (CAR-T) tedavisi son birkaç yıldır kanser tedavisinde yeni bir yaklaşım olarak karşımıza çıktı, ne var ki tedavi uygulamalarındaki başarı çoğunlukla kan kanserlerinde (hematolojik malignitelerde) görülmektedir. Özellikle de B hücre malignitelerinde başarılı olundu çünkü CAR-T hücreleri tüm B hücrelerini ortadan kaldırabilir. Akciğer, meme ve kolon kanseri gibi solid tümörlerde ise sadece kanser hücrelerinde olup diğer sağlıklı hücrelerde bulunmayan bir hedef protein elde etmek, CAR-T hücre tedavisi sınırlayan durumdu. Zira sağlıklı hücrelerin de hedef alınması hastaların sağkalımlarını olumsuz etkileyen bir durumdur. Bu bağlamda, araştırmacılar sağlıklı hücrelerde maskelenmekte olup kanser hücrelerinde yüksek oranlarda gözlenen hedef bir protein (MUC1-C) gösterdiler ve bu bilgiyi klinik çalışma sürecine taşıdılar.

Daha önceden birçok çalışmada, MUC1 (transmembran glikoprotein mucin-1) proteninin tekrarlayan dizi alanları (tandem repeat domains) - bir bütün olarak - hedef alındı fakat başarılı sonuçlar elde edilemedi. MUC1 proteininin hücre zarının dış yüzeyine bakan tarafında bulunan tekrarlayan dizi alanları kanser hücrelerinin yüzeyinden kesilip dökülmektedir ve bu fenomen tümör ileri evrelere ulaştıkça daha da artmaktadır. MUC1 proteini kesilip, tekrarlayan dizi alanları hücre yüzeyinden döküldükten sonra geriye kalan transmembran (hücre zarında boydan boya uzanan) alt parçası MUC1-C (MUC1*) olarak adlandırılmaktadır. MUC1-C’nin ortaya çıkması tümörü kemoterapiye dirençli hale getirebilmektedir. Çünkü onko-embriyonik büyüme faktörü MUC1-C’ye bağlanır ve MUC1-C’nin aktivasyonuna neden olur.

MUC1-C meme kanseri mikroçevresinde matriks metalloproteinaz 9 enziminin tam uzunluktaki MUC1’i kesmesi sonucu ortaya çıkmaktadır. Sağlıklı hücrelerde ise MUC1 farklı matriks metalloproteinazlarca kesilmektedir. Sonuç olarak MUC1-C kanser hücrelerine özgü bir hedef haline gelmektedir. Geliştirilen tedavi hayvan modellerinde meme kanserinde %95, over kanserinde %83, pankreas kanserinde %78 ve akciğer kanserlerinde de %71 oranında kanser hücrelerine bağlandığı gösterildi ve bu nedenle insan klinik çalışmalara başlandı.

CAR-T hücresi tedavisinin daha yaygın olarak kullanılmasının önündeki en büyük engellerden biri de tedavinin oldukça yüksek maliyetli olmasıdır. Klinik çalışmalarda başarı elde edildiği takdirde maliyetin düşmesi için de gerekli çabalar gösterilecektir.

*

- Trajedi, Azim ve Şans – CAR-T Tedavisinin Hikayesi